近年來，干細(xì)胞治療因其再生潛能成為研究熱點(diǎn)，而帕金森病標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)（如白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子α、干擾素γ等）則為精準(zhǔn)治療提供了新方向。這些發(fā)現(xiàn)表明，炎癥因子在帕金森病（PD）治療中起著關(guān)鍵作用，而涉及抗炎藥物、體育鍛煉和飲食調(diào)整、干細(xì)胞治療的干預(yù)措施在緩解疾病進(jìn)展方面已顯示出良好的效果。

干細(xì)胞治療帕金森病新策略：通過對神經(jīng)炎癥調(diào)控修復(fù)的多維進(jìn)展

在本綜述中，我們總結(jié)了識別與PD相關(guān)神經(jīng)炎癥相關(guān)標(biāo)志物的最新進(jìn)展，并探討了目前治療帕金森病的方法有哪些？重點(diǎn)解析干細(xì)胞療法作為潛在治療介質(zhì)在帕金森病（PD）自然病程中對炎癥損傷的調(diào)節(jié)作用[1]。

帕金森病的臨床特征、流行病學(xué)與病理機(jī)制

帕金森病 (PD) 又稱麻痹性震顫，是一種神經(jīng)退行性疾病，主要特征是運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬和震顫。除了運(yùn)動(dòng)癥狀外，PD患者還經(jīng)常出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括嗅覺喪失、便秘、排尿功能障礙、直立性低血壓、記憶力減退、抑郁、疼痛和睡眠障礙。尤其是認(rèn)知功能障礙，會(huì)嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。

帕金森病的患病率在全球范圍內(nèi)不斷上升。中國一項(xiàng)全國性社區(qū)研究報(bào)告稱，60歲以上的老年人中1.37%患有帕金森病，估計(jì)有362萬患者。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了帕金森病的負(fù)擔(dān)日益沉重，預(yù)計(jì)隨著人口老齡化，帕金森病的負(fù)擔(dān)還會(huì)進(jìn)一步增加。

盡管進(jìn)行了廣泛的研究，但PD的確切病因仍不清楚。目前的理解表明，PD的主要病理特征包括黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的退化和死亡，以及腦內(nèi)路易氏體的形成。這些變化導(dǎo)致紋狀體中多巴胺 (DA) 水平顯著下降，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。然而，這些過程背后的確切機(jī)制尚不完全清楚。

神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是PD整個(gè)發(fā)展過程中的關(guān)鍵病理特征。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活以及隨后細(xì)胞因子和活性氧 (ROS) 的釋放會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)炎癥，破壞血腦屏障并加劇DA神經(jīng)元死亡。深入了解帕金森病中的神經(jīng)炎癥對于開發(fā)有效的治療方法至關(guān)重要。

神經(jīng)炎癥在帕金森病中的作用

神經(jīng)炎癥的雙重角色及其與PD的關(guān)聯(lián)

血腦屏障（BBB）傳統(tǒng)上被認(rèn)為將中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）與外周循環(huán)隔離，形成免疫豁免區(qū)。然而，CNS在損傷或感染中可觸發(fā)炎癥反應(yīng)。神經(jīng)炎癥通常是慢性而非急性反應(yīng)，是CNS內(nèi)的一種保護(hù)機(jī)制。

然而，神經(jīng)炎癥可以產(chǎn)生保護(hù)作用和有害作用，具體取決于其強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。適度的炎癥有助于修復(fù)，而過度的炎性介質(zhì)釋放（如細(xì)胞因子、活性氧）會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)損傷，促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。例如，在阿爾茨海默?。ˋD）中，神經(jīng)炎癥標(biāo)志物膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）水平升高已被證實(shí)與疾病進(jìn)展相關(guān)；缺血性卒中研究亦發(fā)現(xiàn)，代謝酶ACSL4通過促進(jìn)鐵死亡和神經(jīng)炎癥加重腦損傷。

神經(jīng)炎癥在PD中的核心地位與小膠質(zhì)細(xì)胞的作用

神經(jīng)炎癥在帕金森病中占據(jù)核心地位。自1988年McGeer等首次在PD患者黑質(zhì)區(qū)發(fā)現(xiàn)活化小膠質(zhì)細(xì)胞以來，研究逐步揭示其病理作用：腦內(nèi)MHC II陽性細(xì)胞增多提示抗原呈遞異常，而PET成像顯示PD患者中腦、丘腦等區(qū)域的TSPO水平顯著升高，直接證實(shí)神經(jīng)炎癥與多巴胺能神經(jīng)元退化的空間關(guān)聯(lián)。

帕金森病相關(guān)的神經(jīng)炎癥與小膠質(zhì)細(xì)胞密切相關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞是人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐細(xì)胞群，源自紅細(xì)胞祖細(xì)胞，依賴于轉(zhuǎn)錄因子PU.1和干擾素 (IFN) 調(diào)節(jié)因子8 (IRF8) 信號傳導(dǎo)。正常情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞通過緩慢增殖和長壽命維持體內(nèi)平衡。

然而，在疾病發(fā)作時(shí)，它們會(huì)迅速增殖并進(jìn)入激活狀態(tài)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元相互作用，介導(dǎo)吞噬作用、細(xì)胞凋亡和非功能性突觸的清除，從而保護(hù)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)和大腦健康。在靜息狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出穩(wěn)態(tài)表型，但當(dāng)受到腦損傷或其他干擾觸發(fā)時(shí)，它們會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榉磻?yīng)狀態(tài)，采用促炎性M1表型。這種轉(zhuǎn)變導(dǎo)致ROS和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，例如白細(xì)胞介素 (IL)-6、IL-1β、一氧化氮合酶 (NOS) 和腫瘤壞死因子α(腫瘤壞死因子-α), 導(dǎo)致神經(jīng)元變性和PD進(jìn)展。

星形膠質(zhì)細(xì)胞與其他因素的協(xié)同作用

星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，在PD相關(guān)神經(jīng)炎癥中也起著至關(guān)重要的作用。這些細(xì)胞調(diào)節(jié)突觸和神經(jīng)元活動(dòng)，維持血腦屏障的完整性，并確保正常的腦血流。在病理?xiàng)l件和炎癥反應(yīng)下，星形膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，放大免疫反應(yīng)并激活凋亡途徑，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡。作為炎癥介質(zhì)，星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，如IL-1、IL-5、IL-6、TNF-α, 轉(zhuǎn)化生長因子β, 白細(xì)胞介素-1α和IL-1β進(jìn)一步推動(dòng)帕金森病的進(jìn)展。

此外，腸道菌群失調(diào)和單核細(xì)胞浸潤等新興因素也被證實(shí)通過調(diào)控免疫微環(huán)境加劇PD神經(jīng)炎癥。這些復(fù)雜的細(xì)胞互作與信號級聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)成了PD神經(jīng)炎癥的多維度機(jī)制網(wǎng)絡(luò)。

目前，PD診斷主要基于癥狀，臨床表現(xiàn)通常出現(xiàn)在疾病晚期，因此早期診斷具有挑戰(zhàn)性。PD相關(guān)神經(jīng)炎癥的機(jī)制如圖所示。圖1鑒于神經(jīng)炎癥在整個(gè)PD進(jìn)展過程中的作用，識別特定的炎癥標(biāo)志物為早期診斷和有針對性的治療策略提供了廣闊的前景。因此，我們系統(tǒng)地回顧了與PD相關(guān)的關(guān)鍵炎癥因素，以提供可以指導(dǎo)臨床實(shí)踐的見解。

帕金森病 (PD) 的特征是多巴胺能神經(jīng)元的損失和路易體的產(chǎn)生。神經(jīng)炎癥源于各種促炎因子的活動(dòng)。

帕金森病中神經(jīng)炎癥的潛在炎癥標(biāo)志物

近幾十年來，帕金森病的發(fā)病率不斷上升，但診斷方法仍然主要基于癥狀，進(jìn)展有限。這促使人們努力研究如何識別能夠更清楚地區(qū)分帕金森病亞型并有助于及時(shí)診斷的生物標(biāo)志物。先前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腦脊液 (CSF) 和血液標(biāo)志物（如α-突觸核蛋白、溶酶體酶、淀粉樣蛋白和tau蛋白）是有價(jià)值的標(biāo)志物。

鑒于帕金森病相關(guān)神經(jīng)炎癥與促炎因子之間已確定的聯(lián)系，本節(jié)將根據(jù)最近的研究探討這些因子作為帕金森病神經(jīng)炎癥生物標(biāo)志物的潛力。

IL-1β——帕金森病神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)與潛在標(biāo)志物

白細(xì)胞介素-1 (IL-1) 家族由多種促炎和抗炎蛋白組成，其中IL-1β因其作為炎癥的重要介質(zhì)的作用而引人注目。與IL-1αIL-1主要位于有限細(xì)胞類型的膜上，因此在血液中很難檢測到。IL-1β分泌到體液（如血液）中，使其更易于測量。

小膠質(zhì)細(xì)胞是帕金森病神經(jīng)炎癥產(chǎn)生的核心，已被證明能增加IL-1β響應(yīng)異常聚集而產(chǎn)生的α-突觸核蛋白（α-Syn)。該過程涉及小膠質(zhì)細(xì)胞中NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3) 炎癥小體的激活，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥加劇。因此，IL-1β被認(rèn)為是PD中神經(jīng)炎癥的潛在標(biāo)志物。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，早期和中晚期PD患者的IL-1β水平顯著高于健康人群，且其血漿濃度與疾病嚴(yán)重程度（H-Y分期、UPDRS-III評分）呈正相關(guān)。此外，IL-1β基因多態(tài)性（如rs571556428位點(diǎn)）與PD風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)，提示其遺傳調(diào)控機(jī)制。盡管IL-1β作為非侵入性標(biāo)志物具有潛力，但需結(jié)合其他指標(biāo)構(gòu)建綜合預(yù)測模型以提高診斷準(zhǔn)確性。

IL-2——免疫調(diào)控的雙刃劍與PD治療新方向

白細(xì)胞介素 (IL)-2是抗原激活T淋巴細(xì)胞的關(guān)鍵生長和存活因子，在免疫調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。由于其免疫調(diào)節(jié)特性，IL-2已被廣泛研究作為帕金森病和自身免疫性疾病的治療靶點(diǎn)。

相關(guān)早期研究可以追溯到1996年，該研究報(bào)告稱青少年P(guān)D患者腦脊液中的IL-2水平升高，但與對IL-2在癌癥治療中的廣泛研究不同，尚未開發(fā)出針對IL-2的有效療法。與IL-2在腫瘤免疫治療中的廣泛應(yīng)用相比，其在神經(jīng)退行性疾病中的機(jī)制研究仍顯不足。

未來借助分子工程技術(shù)（如蛋白質(zhì)定向改造），有望開發(fā)靶向IL-2信號通路的PD干預(yù)策略，例如調(diào)控T細(xì)胞過度活化或修復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)。

IL-6——帕金森病中神經(jīng)炎癥與鐵代謝的雙刃劍

白細(xì)胞介素-6（IL-6）是由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的多效性促炎因子，其表達(dá)受染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄及翻譯后修飾等多層次調(diào)控。在帕金森?。≒D）中，IL-6通過JAK/STAT3和PI3K-PKB/Akt等信號通路參與疾病進(jìn)程，其血清水平與鐵調(diào)素顯著正相關(guān)，提示神經(jīng)炎癥與鐵代謝紊亂的相互作用。

臨床研究表明，PD患者IL-6升高與抑郁癥狀緩解相關(guān)。同樣，Green等人證明IL-6水平與PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)。IL-6水平升高可能表明神經(jīng)炎癥處于增強(qiáng)狀態(tài)，如果持續(xù)下去，則會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的氧化應(yīng)激。這種壓力會(huì)觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞依賴性免疫反應(yīng)，最終加劇PD進(jìn)展。

但長期高水平IL-6可引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激，加劇多巴胺能神經(jīng)元損傷。IL-6的保護(hù)性與致病性閾值尚不明確，需進(jìn)一步研究其動(dòng)態(tài)平衡機(jī)制。鑒于IL-6在保護(hù)和損傷方面的雙重作用，其對PD神經(jīng)炎癥的確切影響仍不清楚。需要進(jìn)一步研究以確定IL-6對PD患者產(chǎn)生保護(hù)性或有害結(jié)果的具體閾值。

TNF-α——癥狀嚴(yán)重性的潛在預(yù)測標(biāo)志物

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）由巨噬細(xì)胞等分泌，在PD中通過失活維生素D受體（VDR）促進(jìn)促炎表型，破壞血腦屏障并誘導(dǎo)外周T細(xì)胞浸潤。研究發(fā)現(xiàn)，晚期PD患者TNF-α水平顯著高于早期患者，并與UPDRS評分及認(rèn)知衰退正相關(guān)。此外，TNF-α聯(lián)合IL-1β、IL-18可作為PD疲勞癥狀的標(biāo)志物（AUC=0.663），其水平隨病程延長和年齡增長而升高。這些證據(jù)支持TNF-α作為補(bǔ)充標(biāo)志物，用于優(yōu)化基于癥狀的PD診斷模型。

IFN-γ——神經(jīng)毒性與神經(jīng)保護(hù)的雙重角色

干擾素-γ（IFN-γ）由NK細(xì)胞、Th1細(xì)胞等免疫細(xì)胞分泌的多功能細(xì)胞因子，通過激活Toll樣受體（TLR）驅(qū)動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)毒性表型轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致突觸消除、氧化應(yīng)激及神經(jīng)元死亡。

在神經(jīng)系統(tǒng)中具有雙重作用：一方面通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞引發(fā)神經(jīng)毒性反應(yīng)（如突觸損傷、氧化應(yīng)激），可能參與帕金森病的神經(jīng)炎癥進(jìn)程；另一方面適量的IFNγ可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化。

最新研究顯示其水平降低與帕金森病患者的震顫嚴(yán)重程度相關(guān)，暗示其潛在的神經(jīng)保護(hù)作用。該分子在帕金森病中的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。 

在明確神經(jīng)炎癥的病理機(jī)制后，如何通過靶向干預(yù)緩解疾病進(jìn)程成為關(guān)鍵。接下來回顧治療帕金森病的方法有哪些？展與挑戰(zhàn)。

通過抗炎治療帕金森病策略：從藥物到干細(xì)胞療法

神經(jīng)炎癥在帕金森病 (PD) 的發(fā)病和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。如前所述，各種促炎因子在PD中上調(diào)，這表明抗炎療法可能是控制該疾病的關(guān)鍵組成部分。本節(jié)回顧了非甾體抗炎藥 (NSAID)、飲食、運(yùn)動(dòng)和干細(xì)胞療法對PD的影響。

NSAIDs——潛在神經(jīng)保護(hù)作用的爭議與前景

非甾體抗炎藥（NSAIDs）通過抑制炎癥反應(yīng)可能降低帕金森?。≒D）風(fēng)險(xiǎn)。Meta分析顯示，非阿司匹林類NSAIDs（如布洛芬）可使PD風(fēng)險(xiǎn)降低13%-27%；選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑塞來昔布（CXB）在PD模型中展現(xiàn)直接神經(jīng)保護(hù)作用。

飲食干預(yù)——調(diào)控炎癥通路的新策略

特定飲食模式（如生酮飲食、地中海飲食）通過調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥改善PD癥狀。生酮飲食通過誘導(dǎo)酮體生成激活Nrf2/HO-1抗氧化通路并抑制NF-κB促炎信號，在動(dòng)物模型中減輕認(rèn)知障礙；臨床試驗(yàn)證實(shí)其可顯著緩解PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀（如疲勞、抑郁）。

低脂飲食雖有效，但效果弱于生酮干預(yù)。飲食與炎癥的關(guān)聯(lián)為PD管理提供了非藥物途徑，但其長期依從性與個(gè)體化方案仍需優(yōu)化。

運(yùn)動(dòng)療法——抑制神經(jīng)炎癥的多重獲益

規(guī)律運(yùn)動(dòng)通過調(diào)控GSK3β活性減少β淀粉樣蛋白寡聚體沉積，并降低IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子水平，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞過度活化。

臨床研究表明，12周跑步機(jī)訓(xùn)練可改善PD小鼠神經(jīng)炎癥，而130例PD患者的有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)能穩(wěn)定皮質(zhì)紋狀體感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)功能并增強(qiáng)認(rèn)知能力。運(yùn)動(dòng)不僅延緩疾病進(jìn)展，還通過多靶點(diǎn)機(jī)制協(xié)同緩解炎癥與氧化應(yīng)激，是PD綜合管理的重要非藥物手段。

通過干細(xì)胞療法阻斷帕金森病中的炎癥

基于細(xì)胞的療法，無論是內(nèi)源性還是外源性，通常都具有抗炎特性。運(yùn)動(dòng)和飲食調(diào)整等替代策略似乎也在促進(jìn)內(nèi)源性和外源性干細(xì)胞誘導(dǎo)抗炎反應(yīng)方面發(fā)揮著重要作用，因此對包括帕金森病在內(nèi)的神經(jīng)炎癥疾病具有獨(dú)特的意義。采用當(dāng)前的黃金標(biāo)準(zhǔn)療法治療患者并添加輔助干細(xì)胞療法，加上前面提到的生活方式的改變，理想情況下可以隔離炎癥，從而阻止神經(jīng)退行性變。

2022年，權(quán)威期刊雜志《國際分子科學(xué)雜志》發(fā)表了一篇“通過干細(xì)胞療法阻斷帕金森病中的炎癥”的文章。

文章表明：干細(xì)胞可以通過旁觀者效應(yīng)發(fā)揮作用，通過將小膠質(zhì)細(xì)胞分化轉(zhuǎn)移到M2并增加抗炎細(xì)胞因子來最大限度地減少這種神經(jīng)炎癥。

干細(xì)胞療法的抗炎機(jī)制與工程化潛力

干細(xì)胞通過分泌抗炎因子與細(xì)胞存活分子（旁分泌效應(yīng)）調(diào)控帕金森病（PD）神經(jīng)炎癥。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）及其衍生的外泌體具有抗炎、抗氧化和神經(jīng)營養(yǎng)特性，在PD動(dòng)物模型中可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化并促進(jìn)多巴胺（DA）能神經(jīng)元功能恢復(fù)。例如，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hucMSCs）外泌體可減少神經(jīng)元凋亡，恢復(fù)DA水平。

此外，干細(xì)胞可通過基因修飾增強(qiáng)療效，如靶向LRRK2 G2019S突變（PD常見遺傳風(fēng)險(xiǎn)）相關(guān)通路，調(diào)控干擾素-γ（IFN-γ）信號以平衡免疫損傷與修復(fù)。

帕金森病治療新范式：神經(jīng)炎癥調(diào)控與干細(xì)胞再生的協(xié)同策略

目前的黃金標(biāo)準(zhǔn)治療方法，如左旋多巴-卡比多巴和 DBS，可能會(huì)加劇炎癥，因此患者可能會(huì)受益于基于抗炎細(xì)胞的治療，例如移植人類干細(xì)胞或干細(xì)胞衍生的DA神經(jīng)元。除了抗炎特性外，這些治療方法還受益于其固有的多功能性，在某些情況下，它們既可以下調(diào)炎癥，又可以同時(shí)促進(jìn)再生。將現(xiàn)有療法與新興的干細(xì)胞療法和生活方式改變相結(jié)合，以促進(jìn)干細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥隔離，似乎是一個(gè)有前途的新方向，值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，帕金森病治療已從單一靶點(diǎn)干預(yù)轉(zhuǎn)向神經(jīng)炎癥調(diào)控與神經(jīng)再生修復(fù)的協(xié)同策略。通過解析IFN-γ等分子在小膠質(zhì)細(xì)胞激活與干細(xì)胞分化中的雙向調(diào)控機(jī)制，結(jié)合多組學(xué)生物標(biāo)志物篩選，帕金森病治療正邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。這一范式構(gòu)建了免疫微環(huán)境重塑、神經(jīng)環(huán)路修復(fù)與個(gè)性化預(yù)警的三維治療體系。 

未來需進(jìn)一步深化基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化的橋梁建設(shè)，加速新型治療靶點(diǎn)的驗(yàn)證與個(gè)體化治療方案的開發(fā)，為帕金森病患者帶來更具前景的治療選擇。

主要參考資料：

[1]:https://europepmc.org/article/MED/39801407#b35

[2]:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9456021/

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