近期，國際期刊雜志《干細胞轉(zhuǎn)換醫(yī)學》Stem Cells Translational Medicine發(fā)表了一篇《臨床研究表明干細胞治療可保護1型糖尿病患者的β細胞》的文獻綜述。

干細胞治療1型糖尿病，多個臨床案例表明干細胞可有效保護胰腺β細胞功能

在這篇文章中，我們提出了沃頓膠間充質(zhì)干細胞（WJ-MSC）治療1型糖尿病的作用機制，這些機制可能介導(dǎo)其觀察到的保護β細胞功能和預(yù)防1型糖尿病進展的能力，并為臨床環(huán)境中的進一步研究提供建議。我們還強調(diào)了沃頓膠間充質(zhì)干細胞與其他成人間充質(zhì)干細胞相比在治療應(yīng)用中的功效。最后，我們建議國際組織管理的多中心參與實施細胞治療安全實踐和患者福利的指南。

介紹：1型糖尿?。═1D）是一種慢性自身免疫性疾病，其并發(fā)癥降低了患者及其家人的生活質(zhì)量。1型糖尿病的治療方案僅限于胰島素治療和胰島移植；這些方案并不注重保護β細胞功能和內(nèi)源性胰島素，導(dǎo)致并發(fā)癥風險大幅增加。為了解決這個問題，最近的方法涉及使用細胞治療干預(yù)，通過保留胰腺β細胞功能來防止T1D的惡化。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）是一種相對較新的細胞療法選擇，它在治療包括糖尿病在內(nèi)的多種疾病方面受到醫(yī)學界的廣泛關(guān)注。

值得注意的是，從胎兒組織中分離出來的間充質(zhì)干細胞在再生醫(yī)學應(yīng)用中具有優(yōu)越性，因為與成體細胞不同，它們具有更高的增殖率、壽命和免疫特權(quán)。此外，胎兒間充質(zhì)干細胞具有胚胎干細胞的性質(zhì)，并能表達多能性標記，如NANOG、Oct3/4和Sox2，這些都是人類胚胎干細胞的特征。然而，從胎兒組織和胎盤/子宮內(nèi)膜分離間充質(zhì)干細胞并不太適合臨床應(yīng)用，這分別是由于與胎兒分配相關(guān)的倫理問題，以及與母體細胞的視角異質(zhì)性。

由于臍帶組織也被視為醫(yī)療廢物，因此臍帶組織的使用是值得贊賞的。值得一提的是，臍帶血和羊水來源的間充質(zhì)干細胞與臍帶基質(zhì)間充質(zhì)干細胞（又稱沃頓果凍來源間充質(zhì)干細胞，Wharton jelly-derived MSCS，WJ-MSCs）具有相似的特征，但由于其頻率低、增殖率低和培養(yǎng)限制，在臨床應(yīng)用中的吸引力較小。

總而言之，沃頓氏果凍來源間充質(zhì)干細胞是用于治療1型糖尿病有潛力的間充質(zhì)干細胞來源。

干細胞治療1型糖尿病的臨床證據(jù)

2023年，卡爾森等人最近發(fā)表了一項通過ProTrans治療新發(fā)T1D成人同種異體沃頓膠源性間充質(zhì)干細胞 (WJ-MSC) 的臨床試驗結(jié)果，進行了一項I/II期聯(lián)合試驗。其中靜脈注射劑量不斷增加的同種異體WJ-MSC，隨后進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究。納入標準包括無慢性并發(fā)癥或病毒感染、被診斷為1型糖尿?。?lt;2歲）且空腹血漿C肽濃度>0.12nM的成年患者（年齡18-40歲，BMI<30）。最初，患者接受低劑量（25×106）的WJ-MSC。

然后，患者被分為兩組，三名參與者接受100×106細胞，三名參與者接受200×106細胞。根據(jù)初步研究的安全性結(jié)果，使用介入系統(tǒng)進行了隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。ProTrans技術(shù)包括一袋從不同臍帶捐獻者中分離出來的解凍的WJ-MSC，將其與鹽水溶液混合并與標準輸血袋配對，最后通過靜脈注射給患者。

與此同時，對照安慰劑參與者接受了5%wt/vol人血清白蛋白，但不含細胞產(chǎn)物。Carlsson和Svahn的干預(yù)設(shè)計非常詳細。在12個月的隨訪期間，作者觀察到安慰劑治療個體的C肽水平顯著下降（較基線值降低47%）。另外，接受ProTrans干預(yù)的患者C肽水平僅下降10%。這項研究表明，同種異體沃頓膠源性間充質(zhì)干細胞 (ProTrans) 是治療新發(fā)1型糖尿病的安全方法，并具有保留β細胞功能的潛力。

2013年，Hu等人對年齡<25歲的新發(fā)T1D患者進行了一項隨機、雙盲研究。

最初，所有患者均接受強化胰島素治療，以維持血糖基線控制。然后，干預(yù)組患者靜脈注射WJ-MSCs，對照組患者靜脈注射生理鹽水。這些治療在4周內(nèi)進行了兩次。所有患者均按月和季度進行隨訪，為期24個月。與Carlsson等人類似，沒有檢測到不利條件。在臨床上，與對照組相比，接受WJ-MSC的患者在干預(yù)期間表現(xiàn)出HbA1c顯著降低、空腹C肽和C肽/葡萄糖比率水平升高、胰島素需求量顯著降低。

2016年，蔡等人對年齡18-40歲、有≥2年且≤16年T1D病史且無相關(guān)并發(fā)癥的患者進行了一項試點隨機對照開放臨床研究。

在干預(yù)之前，所有患者均接受了為期3個月的強化胰島素治療、運動和健康飲食。然后，將患者隨機分為干預(yù)組和對照組，干預(yù)組通過胰動脈輸注接受 WJ-MSC和BM-MSC，對照組則不應(yīng)用細胞治療。兩組均采用標準臨床治療。19名患者每3個月接受一次為期12個月的隨訪。作者報告稱，干預(yù)組的胰島素和C肽水平顯著增加。此外，干預(yù)組的HbA1c、空腹血糖和每日胰島素需求量均顯著改善。

2021年，Lu等人對年齡為8-55歲的成人發(fā)病（>18歲）和青少年發(fā)病的T1D患者進行了一項開放標簽平行組、非隨機臨床研究。

所有參與者均接受強化胰島素治療。隨后，干預(yù)組接受WJ-MSCs靜脈輸注，3個月后進行第二劑，而對照組則持續(xù)接受強化胰島素治療。每3個月對患者進行一次隨訪，為期12個月。20作者報告稱，干預(yù)組中近50%的患者空腹C肽水平較基線增加了10%。相對于對照組，接受WJ-MSC治療的成年患者餐后C肽的百分比變化顯著增加。對于新近發(fā)病的T1D患者，重復(fù)靜脈注射同種異體UC-MSC是安全的，并且與單獨的標準治療相比，在診斷后的第一年可能會更好地保存胰島β細胞。

總之，盡管上述試驗的實驗設(shè)計存在差異，但所有試驗都得出了WJ-MSC臨床應(yīng)用的安全性和有效性，以及它們保留β細胞功能和預(yù)防T1D長期進展的能力。然而，作者沒有研究所應(yīng)用的WJ-MSC的細胞動力學和可塑性，也沒有探索這些細胞如何介導(dǎo)觀察到的表型。

臨床總結(jié)的經(jīng)驗

值得注意的是，目前的方法為治療T1D的臨床項目的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。在Carlsson等人當前的試驗中，單次輸注WJ-MSC足以將內(nèi)源性胰島素保存在新發(fā)T1D成年患者一年內(nèi)。這些結(jié)果是前所未有的，因為在其他現(xiàn)有的臨床試驗中，需要多次輸注才能實現(xiàn)餐后C肽和Hb1Ac水平的改善。

盡管間充質(zhì)干細胞在治療各種疾病的成功臨床試驗中得到了顯著的應(yīng)用，但仍存在一個嚴重的問題，即大多數(shù)靜脈注射的間充質(zhì)干細胞最終會進入肺部，并且也在肝臟和脾臟中檢測到組織。事實上，系統(tǒng)應(yīng)用的間充質(zhì)干細胞的生物分布仍然難以捉摸，需要進一步深入研究以證明所觀察到的間充質(zhì)干細胞的治愈能力。值得一提的是，由于其豐富的外泌體、信號蛋白和microRNA含量，將少量MSC歸巢到靶器官內(nèi)可能足以刺激恢復(fù)過程。因此，系統(tǒng)施用MSC最主要的治療效果可能是通過其旁分泌信號傳導(dǎo)、細胞間相互作用以及可能分化為特殊細胞類型以替代體內(nèi)受損或患病細胞。

一般來說，間充質(zhì)干細胞的給藥途徑很可能在決定哪些作用機制最重要方面發(fā)揮著作用。例如，靜脈注射的間充質(zhì)干細胞更有可能通過旁分泌信號發(fā)揮作用，而直接注射到組織中的間充質(zhì)干細胞更有可能分化成特殊的細胞類型。值得注意的是，這些方法仍處于開發(fā)的早期階段。需要更多的研究來確定臨床應(yīng)用的 MSC 的最佳給藥途徑和劑量。

間充質(zhì)干細胞臨床應(yīng)用成功的另一個關(guān)鍵因素是其來源。為了闡明MSC來源對于前瞻性臨床試驗和再生潛力的根本重要性，Ganguly等人比較了WJ-MSC、BM-MSC和脂肪組織AD-MSC的轉(zhuǎn)錄組-蛋白質(zhì)組完整性。多參數(shù)分析表明，WJ-MSC通過激活抗炎標記物和分泌免疫細胞介質(zhì)來促進強大的宿主先天免疫反應(yīng)。另一方面，成體間充質(zhì)干細胞被發(fā)現(xiàn)能夠刺激宿主血管生成信號級聯(lián)反應(yīng)，因為它們富含與細胞外基質(zhì)重塑相關(guān)的因子。這些數(shù)據(jù)共同強調(diào)了分子特征對于表征MSC療法在臨床應(yīng)用中的重要性。

干細胞治療1型糖尿病可能機制

目前，沃頓-間充質(zhì)干細胞的確切作用機制尚未得到很好的闡明。我們預(yù)計，沃頓-間充質(zhì)干細胞可能對所觀察到的益處做出幾種可能的解釋（圖1）。

其中一種解釋是，沃頓-間充質(zhì)干細胞會釋放多種可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的因子，如白細胞介素-10（IL-10）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和/或前列腺素E2。釋放出的生長因子可能會促進現(xiàn)有β細胞的增殖，或至少部分增殖了FoxP3+調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs），Tregs是輔助性T細胞的一個特殊亞群，在減輕T1D自身免疫方面起著關(guān)鍵作用。另一種可能的解釋是，沃頓-間充質(zhì)干細胞可分化和/或介導(dǎo)殘留祖細胞分化為新的β細胞。

此外，WJ-間充質(zhì)干細胞的因子可促進其他胰腺細胞（如α和δ細胞）命運的改變，使其能夠轉(zhuǎn)分化為β細胞。

對未來干細胞治療1型糖尿病臨床試驗的建議

最后，干細胞在臨床試驗中的使用似乎正在推動治療1型糖尿病的新時代。因此，我們鼓勵研究人員探索引入的WJ-MSC的作用機制、其細胞因子譜以及胰腺β細胞的質(zhì)量和功能。此外，臨床試驗還應(yīng)招募具有長期T1D病史且持續(xù)殘留功能性β細胞的參與者。

我們還相信，國際社會和組織的參與將非常有利于實施有關(guān)細胞治療安全實踐的指南和共識。

結(jié)論：沃頓膠-間充質(zhì)干細胞是一種很有前景的細胞治療藥物。除了治療效果，臨床試驗還應(yīng)關(guān)注細胞動力學和動力學，以了解WJ-MSC的作用機制。此外，多中心臨床研究應(yīng)采用大型多種族隊列，并招募長期患有T1D的患者。

參考資料：Ashraf Al Madhoun, Lubaina Koti, Neus Carrió, Maher Atari, Fahd Al-Mulla, Clinical Application of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Preserves β-cells in Type 1 Diabetes, Stem Cells Translational Medicine, 2023;, szad077, https://doi.org/10.1093/stcltm/szad077

免責說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問，請隨時聯(lián)系我。