銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，以白色鱗屑和界限清楚的紅斑為特征。銀屑病的發(fā)病率因國家而異，可發(fā)生于任何年齡段，這意味著種族、環(huán)境因素和遺傳背景在銀屑病的發(fā)病中都扮演著重要角色。

據世界銀屑病日聯合會統計，全球有1.25億人患有銀屑病，占總人口的2%-3%。生物療法的引入徹底改變了中重度銀屑病的治療方法。這些新型藥物，尤其是以白細胞介素（IL）-17和IL-23p19為靶點的藥物，可以幫助大多數銀屑病患者實現皮膚無鱗屑或幾乎無鱗屑，而且療效令人滿意。然而，目前這些現代治療方法都不能完全解決問題，而且令人擔憂的是，越來越多的嚴重銀屑病患者對現有治療方法的反應并不令人滿意。因此，迫切需要在嚴重銀屑病的治療和非藥物策略方面取得最先進的突破。

干細胞療法需要使用來自供體（同種異體）或受影響個體（自體）的體細胞來治療潛在疾病。造血干細胞 (HSC) 誘導的多能干細胞、間充質干細胞 (MSC) 和調節(jié)性T細胞 (Treg) 是已經使用或有望作為干細胞治療牛皮癬的體細胞的例子。

心血管疾病、結締組織疾病和癌癥是目前世界范圍內干細胞治療的三大應用領域，所有這些疾病都得到了快速的臨床研究和商業(yè)化改進。在主要針對肌肉骨骼疾病、系統性硬化癥和多發(fā)性硬化癥的研究之后，HSC移植 (HSCT) 在銀屑病的“轉移”和“治愈”方面引起了人們的關注。然而，關于HSCT治療銀屑病的假設檢驗研究很少。因此，似乎有理由和動機來研究干細胞療法在牛皮癬中的應用，特別是對于對傳統治療沒有反應的個體。沙特德國醫(yī)院和診所皮膚科綜述討論了銀屑病的流行病學、發(fā)病機制、臨床表現、診斷和干細胞治療。

方法：使用適當的關鍵詞對PubMed、Google Scholar、MEDLINE、Scopus和Cochrane數據庫進行電子搜索，以識別有關干細胞療法作為銀屑病潛在治療方法的文章。結合以下術語在MEDLINE和PubMed中檢索以識別文獻。牛皮癬和“干細胞療法”或“調節(jié)性T細胞”或“造血干細胞移植”或“間充質基質細胞”或“診斷”）和（“細胞療法”或（“牛皮癬”和“治療”）或“干細胞”或（“牛皮癬”和“基干細胞”）。最初的文獻檢索產生了11,212篇文章（圖1））。1990年1月至2022年7月期間發(fā)表的文章是包含干細胞治療牛皮癬的描述的報告，并以英文發(fā)表。根據研究設計的類型沒有施加任何限制。

干細胞治療牛皮癬

調節(jié)性T細胞：Tregs通過調節(jié)其他免疫細胞對內源環(huán)境和抗原的反應來調節(jié)或抑制其他免疫細胞，從而有助于避免自身免疫和慢性炎癥。這些功能是通過抑制性細胞因子（例如IL-10）、代謝干擾、樹突狀細胞成熟或功能的改變、淋巴細胞激活基因3與MHCII類分子的結合以及細胞溶解（通過顆粒酶A/B和穿孔素）來實現的）。

許多銀屑病治療似乎可以增加銀屑病患者的Tregs數量及其表現?？?TNF療法（特別是依那西普）可增加Tregs并降低IL-6和IL-22的表達。Tregs數量的增加可能與臨床結果的改善相關，而英夫利昔單抗可刺激更加多樣化的TCR庫。在一項研究中，發(fā)現TNF阻斷會增加促炎細胞因子的釋放和Th17活性，并減少Tregs的數量和Foxp3的表達，從而導致疾病惡化。

多種生物制劑，包括抗IL-23和抗IL-17A已被批準用于治療銀屑病。還有其他抗IL-23（risankizumab、guselkumab、briakinumab、tildrakizumab）和抗IL-17（ixekizumab和brodalumab）已獲批準并上市?？笽L-17A和抗IL-23已被證明可以增強Foxp3+細胞。因此，銀屑病的抗IL-17治療可以恢復健康的Th17/Treg平衡，從而減少炎癥并改善疾病。

在最近的I-IIa期試驗中，對患有各種自身免疫性疾病的患者施用低劑量IL-2。銀屑病患者的Treg頻率增加，體表面積和PASI評分改善。因此，低劑量IL-2藥物與恢復Tregs功能的治療方案（例如光療或sotrastaurin）的組合是治療銀屑病的一種有前途的治療方法。

通過重置Th17/Treg比率并減少炎癥T細胞亞群的數量，基于Treg的細胞療法可能有能力干擾銀屑病的發(fā)病機制，盡管其成本高且危險性高。

間充質干細胞

MSC是一種存在于間充質來源組織中的多能細胞，負責組織再生。MSCs在銀屑病發(fā)病機制中的作用如圖2所示。人們不僅正在研究間充質干細胞的細胞再生能力，而且還研究其免疫調節(jié)特性，因為它們似乎可以直接調節(jié)淋巴細胞衍生的細胞因子的釋放。根據最近的一項研究，來自銀屑病患者皮膚的間充質干細胞表現出低分化能力、低免疫調節(jié)功能和高HLA-I表達水平。在銀屑病皮膚中，淋巴細胞的抑制似乎受到損害，可能是因為真皮MSC異常，導致通過環(huán)狀RNA分泌細胞因子異常。此外，來自銀屑病斑塊的間充質干細胞已被證明可以刺激角質形成細胞的生長，導致表皮增厚。

多項研究表明，間充質干細胞在確定生物療法對角質形成細胞和T細胞的多效性作用方面發(fā)揮著重要作用。Campanati等人表示，TNF-α抑制劑會影響皮膚間充質干細胞，這些細胞最有可能與牛皮癬有關。最近的幾項研究調查了使用MSC作為銀屑病的可能治療選擇（表1）。

研究編號	作者	間充質干細胞的類型	學習類型	出版物類型
1	Owczarczyk-Saczonek 等人。17 號	骨髓和臍帶 MSC	臨床前、臨床	審查
2	李等人。18	臍帶間充質干細胞	臨床前	原創(chuàng)研究
3	金等人。19	扁桃體來源的間充質干細胞	臨床前	原創(chuàng)研究
5	坎帕納蒂等人。20	真皮間充質干細胞	臨床前	原創(chuàng)研究
7	金等人。21	胚胎干細胞衍生的間充質干細胞	臨床前	原創(chuàng)研究
8	今井等人。22	羊水干細胞	臨床前	信
9	陳等人。23	臍帶間充質干細胞	臨床前	原創(chuàng)研究
10	王等人。24	同種異體牙齦間充質干細胞	臨床	案例報告
11	張等人。25	人真皮來源的間充質干細胞	臨床	來源文章

間充質干細胞在免疫調節(jié)方面在先天性和適應性免疫中發(fā)揮作用。它們的免疫增強活性是通過細胞間接觸和旁分泌活性與免疫細胞（包括中性粒細胞、樹突狀細胞、單核細胞、自然殺傷細胞、巨噬細胞、B細胞和T細胞）協同作用來實現的。在MSC分泌組中發(fā)現了多種生長因子、趨化因子和細胞因子，這些因子被包裹在細胞外囊泡中；這些包括一氧化氮、吲哚胺-吡咯2.3-雙加氧酶、成纖維細胞和肝細胞生長因子、IFN-y、前列腺素E2、TNF-α和轉化生長因子-β1。

大多數關于使用MSC治療銀屑病的有利證據都來自I期或II期研究。迄今為止，尚未發(fā)現明顯的毒性。然而，需要更廣泛的對照試驗來確定這種治療策略的有效性和長期安全性。盡管臨床環(huán)境中間充質干細胞的知識和經驗不斷增長，但迄今為止報告的試驗之間的細胞劑量和穩(wěn)定性存在差異，并且尚未確定最佳方案。

造血干細胞移植

造血干細胞移植對淋巴瘤、白血病和其他自身免疫性疾病（包括系統性紅斑狼瘡、糖尿病、類風濕性關節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥）患者的良好效果促使人們對銀屑病患者進行造血干細胞移植的研究。在過去25年中，已有超過30名接受骨髓移植 (BMT) 的患者的銀屑病得到長期緩解。然而，少數患者在接受同種異體BMT或銀屑病捐獻者的輸血后出現銀屑病。證明自體HSCT后銀屑病得到緩解的研究詳細信息參見表2。

研究編號	作者	疾病	造血干細胞移植的類型	緩解牛皮癬
1	岸本33	急性粒細胞白血病	同種異體	兩年隨訪
2	卡芬伯格等人。32	慢性粒細胞白血病	同種異體NST	兩年隨訪
3	金森等人。34	慢性粒細胞白血病	同種異體骨髓移植	2.5年隨訪
4	莫倫等人。35	銀屑病關節(jié)炎	外周血干細胞移植	16個月
5	伍茲和曼特29	再生障礙性貧血	同種異體造血干細胞移植	12個月
6	羅西等人。36	急性再生障礙性貧血	同種異體骨髓移植	十年追蹤
7	布雷特等人。37	多發(fā)性骨髓瘤	自體造血干細胞移植	>2年的隨訪
8	赫爾德等人。38	‘尤因氏肉瘤	自體干細胞移植	15個月的隨訪
9	森等人。39	骨髓增生異常綜合癥	同種異體骨髓移植	八個月的隨訪
10	陳等人。40	免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變性和牛皮癬	自體造血干細胞移植	隨訪7年多
11	烏古爾和蓋迪茲41	牛皮癬和多發(fā)性骨髓瘤	自體干細胞移植	18個月的隨訪

根據銀屑病的發(fā)病機制，輸血后T細胞可引起變化，但外周T細胞的壽命相對較短。在接受同種異體（而非自體）HSCT的患者中已有記錄顯示銀屑病有所改善，這表明造血干細胞可能是該疾病的主要原因。

森等人描述了一名有10年銀屑病病史的54歲男性患者的病例，由于骨髓增生異常綜合征，接受同種異體骨髓移植治療，并在使用白消安和環(huán)磷酰胺進行清髓術之前，患者的銀屑病完全緩解，在整個8個月的隨訪過程中始終保持這一狀態(tài)。該報告的作者強調，在同種異體BMT和免疫抑制藥物治療期間需要消除自身反應細胞以維持緩解。

同樣，阿德金斯等人報道了一位患有難治性銀屑病和慢性粒細胞白血病的55歲女性，她接受了同種異體BMT，并實現了銀屑病的完全緩解，盡管用于為患者移植做好準備的藥物（環(huán)磷酰胺和白消安）可能有助于該患者的銀屑病快速緩解。

干細胞治療牛皮癬的優(yōu)勢

干細胞療法作為難治性牛皮癬的可行替代療法的發(fā)現是偶然的。伊迪等人描述了一名35歲的男子從未受影響的兄弟那里接受了同種異體HSC來治療急性粒單核細胞白血病，并治愈了嚴重的頑固性牛皮癬。移植五年后，接受者的牛皮癬仍未消失。同種異體造血干細胞移植治療銀屑病的有效性機制仍不清楚。手術所需的免疫抑制藥物和免疫消融被認為會減少自身反應性T細胞的數量。使用來自未患有牛皮癬的捐贈者的潛在非反應性T細胞群來重建免疫系統。據報道，接受同種異體HSCT而不是自體HSCT的患者銀屑病得到持久緩解（長達20年）。去年，中南大學湘雅醫(yī)院在NATURE子刊《signal transduction and targeted therapy》發(fā)表干細胞治療銀屑病最新臨床研究結果。該臨床試驗經過國家衛(wèi)健委批準，在clinicaltrials的臨床注冊號為NCT03765957。

在該項實驗中，1名銀屑病患者在經過為期三周、共三輪臍帶間充質干細胞移植術治療后，紅斑逐漸減退至幾乎消失，并且在治療后進行了為期5個月的隨訪，結果發(fā)現，該患者紅斑基本消失，未見復發(fā)，生活質量明顯提高，且未出現任何不良反應。

我國目前已完成7個干細胞治療銀屑病的備案項目

隨著研究的深入，間充質干細胞治愈銀屑病的安全性和治療效果都得到了驗證，其臨床研究也越來越廣泛。我國許多臨床試驗也有登記注冊在美國國立衛(wèi)生研究院臨床研究網上，那么現在的干細胞療法治愈銀屑病的進展如何了？

截止2023年8月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療銀屑病的臨床研究項目有9項。其中在國內的臨床研究有7項。

結論

牛皮癬是一種炎癥性皮膚病，與多種對生活質量有重大影響的合并癥有關。干細胞的應用為銀屑病患者開發(fā)一種新的、安全的、有效的療法帶來了希望。間充質干細胞形式的細胞療法可能為銀屑病提供有吸引力且更安全的選擇。盡管仍需要更多數據，間充質干細胞可能是治療銀屑病的一種有前途的療法。

參考資料：Naik PP. Stem cell therapy as a potential treatment option for psoriasis. Anais Brasileiros de Dermatologia. 2022 Jul-Aug;97(4):471-477. DOI: 10.1016/j.abd.2021.10.002. PMID: 35637050; PMCID: PMC9263669.

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