2型糖尿病（T2DM）是最常見(jiàn)的糖尿病類(lèi)型，占所有糖尿病患者的90%以上。它是一種慢性代謝性疾病，主要特征是胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷，導(dǎo)致血糖水平升高。傳統(tǒng)的序貫治療模式（從單藥治療到聯(lián)合治療）難以長(zhǎng)期平穩(wěn)控制血糖，導(dǎo)致很多患者的血糖反復(fù)波動(dòng)，增加了并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

隨著醫(yī)療科技的發(fā)展，干細(xì)胞治療作為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的革命性突破，為2型糖尿病困境的患者們帶來(lái)了全新曙光。從曾經(jīng)只能依賴(lài)藥物艱難維持短期血糖平穩(wěn)，到如今有望借助前沿科技邁向長(zhǎng)期穩(wěn)定的健康狀態(tài)。

干細(xì)胞治療2型糖尿病可以從短期控糖轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期穩(wěn)定嗎？是什么機(jī)制和原理讓干細(xì)胞治療2型糖尿病短期效果轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期穩(wěn)定？如何評(píng)估干細(xì)胞治療2型糖尿病患者的短期療效和長(zhǎng)期療效？那些因素在影響療效持續(xù)性？本文基于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，深度解析干細(xì)胞治療從短期控制血糖到長(zhǎng)期胰島功能穩(wěn)定，為患者與醫(yī)療從業(yè)者提供科學(xué)決策依據(jù)。

干細(xì)胞治療2型糖尿病五大關(guān)鍵機(jī)制

1.分化為胰島 β 細(xì)胞：干細(xì)胞具有多向分化潛能，在特定的誘導(dǎo)條件下，可分化為胰島 β 細(xì)胞。這些新生成的胰島 β 細(xì)胞能夠像正常的胰島 β 細(xì)胞一樣，感知血糖變化，并根據(jù)機(jī)體需求分泌胰島素，從而調(diào)節(jié)血糖水平，改善糖尿病患者的胰島素分泌不足問(wèn)題。

2.改善胰島 β 細(xì)胞功能：即使干細(xì)胞不能完全分化為成熟的胰島 β 細(xì)胞，它們也可能通過(guò)旁分泌作用分泌多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，如胰島素樣生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等。這些因子可以促進(jìn)內(nèi)源性胰島 β 細(xì)胞的增殖、分化和再生，增強(qiáng)胰島 β 細(xì)胞的功能，提高其對(duì)血糖的敏感性和胰島素分泌能力，有助于恢復(fù)正常的血糖調(diào)節(jié)機(jī)制。

3.免疫調(diào)節(jié)作用：2 型糖尿病患者體內(nèi)存在著慢性炎癥反應(yīng)和自身免疫異常，免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊胰島 β 細(xì)胞，導(dǎo)致其受損。干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)特性，能夠抑制免疫系統(tǒng)的過(guò)度激活，減少炎癥因子的釋放，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，降低自身免疫反應(yīng)對(duì)胰島 β 細(xì)胞的損傷，為胰島 β 細(xì)胞的修復(fù)和再生創(chuàng)造有利的免疫環(huán)境。

4.改善胰島素抵抗：干細(xì)胞治療可以通過(guò)多種途徑改善胰島素抵抗。一方面，它可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞和肌肉細(xì)胞等胰島素靶細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用，提高細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性；另一方面，干細(xì)胞可能調(diào)節(jié)與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的分子通路，增強(qiáng)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使胰島素能夠更有效地發(fā)揮作用，從而改善整體的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。

5.促進(jìn)血管生成：糖尿病常伴有血管病變，影響胰島的血液供應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送。干細(xì)胞可以分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等多種血管生成因子，促進(jìn)胰島及其周?chē)M織的血管生成，改善局部血液循環(huán)，為胰島 β 細(xì)胞提供充足的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，有利于維持胰島 β 細(xì)胞的正常功能和存活，同時(shí)也有助于改善全身的代謝狀態(tài)。

干細(xì)胞通過(guò)上述多機(jī)制協(xié)同運(yùn)作，為2型糖尿病的治療開(kāi)辟了一條極具潛力的新路徑，有望從根本上改善患者病情，重塑健康血糖代謝格局。

評(píng)估干細(xì)胞治療2型糖尿病短期緩解和長(zhǎng)期穩(wěn)定的療效指標(biāo)有哪些？

一、短期療效指標(biāo)（1-12個(gè)月）?

血糖控制能力

• ?TIR（葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間）?：反映全天血糖波動(dòng)，短期（9周）達(dá)標(biāo)率提升15%以上，治療組患者TIR≥70%的比例顯著高于安慰劑組（59.5% vs 27.8%）。
• ?HbA1c（糖化血紅蛋白）?：治療后9周內(nèi)平均降幅達(dá)1.79%，重度患者（HbA1c>8%）短期降幅可達(dá)1.55%。
• ?空腹/餐后血糖（FPG/PPG）?：最快14天內(nèi)下降45%，與降糖藥物協(xié)同效果顯著。

?胰島功能恢復(fù)

• ?C肽水平：餐后C肽釋放量提升36%，證實(shí)β細(xì)胞分泌功能激活。
• ?HOMA-β指數(shù)：評(píng)估β細(xì)胞功能的關(guān)鍵指標(biāo)，治療后提升28%。

?代謝負(fù)擔(dān)減輕

• ?胰島素用量：75%患者短期內(nèi)減少10%-50%用量，6.25%實(shí)現(xiàn)停藥。
• ?HOMA-IR指數(shù)：反映胰島素敏感性改善，短期下降但統(tǒng)計(jì)學(xué)差異需更長(zhǎng)時(shí)間驗(yàn)證。

?炎癥調(diào)控：促炎因子（IL-6/TNF-α）

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?二、長(zhǎng)期療效指標(biāo)（12個(gè)月以上）?

代謝穩(wěn)態(tài)維持

• ?HbA1c持續(xù)改善：中位隨訪35個(gè)月顯示降幅穩(wěn)定在1.55%，重度患者獲益更顯著。
• ?TIR穩(wěn)定性：48周隨訪時(shí)43.2%患者仍達(dá)標(biāo)（TIR≥70%且HbA1c<7%）。

?胰島功能持久性

• ?β細(xì)胞再生：通過(guò)Wnt/β-catenin通路激活前體細(xì)胞分化，HOMA-β指數(shù)長(zhǎng)期提升。
• ?內(nèi)源性胰島素分泌：部分患者停用胰島素超180天，餐后C肽曲線接近正常。

?并發(fā)癥防控

• ?腎病/視網(wǎng)膜病變發(fā)生率：長(zhǎng)期隨訪顯示風(fēng)險(xiǎn)降低，與持續(xù)血糖穩(wěn)定相關(guān)。
• ?血管功能：VEGF介導(dǎo)的胰島血供改善持續(xù)作用超3年。

自身抗體轉(zhuǎn)陰率：反映免疫系統(tǒng)異常糾正程度，長(zhǎng)期數(shù)據(jù)正在積累。

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?三、安全性指標(biāo)

短期風(fēng)險(xiǎn)

• ?發(fā)熱率：約10.6%患者出現(xiàn)一過(guò)性發(fā)熱（≤24小時(shí)）。
• ?肝腎功能：血清肌酐/轉(zhuǎn)氨酶水平無(wú)顯著變化。

長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)

• ?致瘤性：目前最長(zhǎng)隨訪68個(gè)月未發(fā)現(xiàn)腫瘤關(guān)聯(lián)。
• ?移植物衰老：需進(jìn)一步評(píng)估10年以上影響。

干細(xì)胞治療2型糖尿病：從短期控糖到長(zhǎng)期穩(wěn)定！臨床案例效果解析

短期療效指標(biāo)：血糖控制能力和胰島功能得到恢復(fù)（1-12個(gè)月）

2014年4月23日，人民武裝警察總醫(yī)院在國(guó)際期刊《Stem Cell Research and Therapy》上發(fā)布了一篇《華通膠間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療2型糖尿病療效及安全性的初步評(píng)估》的研究結(jié)果。^【1】

間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病后，最后一次隨訪在12個(gè)月，血糖控制水平和胰島功能得到改善，炎癥因子降低。

血糖控制能力：移植后糖基化血紅蛋白水平呈進(jìn)行性下降趨勢(shì)，治療后 3 個(gè)月最大下降幅度；干預(yù)后不同時(shí)期空腹血糖呈下降趨勢(shì)，治療后 6 個(gè)月下降幅度最大

胰島功能恢復(fù)：空腹血清 C 肽水平在 1 個(gè)月時(shí)首先下降，然后逐漸升高，直至 6 個(gè)月達(dá)到峰值，在第 12 個(gè)月時(shí)再次略有下降；HOMA-2β 從基線時(shí)的 65.99 ± 23.49% 顯著增加到 6 個(gè)月隨訪時(shí)的 98.86 ± 43.91% 和 12 個(gè)月隨訪時(shí)的 86.0 ± 37.1% 。

炎癥因子降低：與治療前相比，所有22例患者在WJ-MSC移植6個(gè)月后血清白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素1β水平均顯著降低。WJ-MSC治療6個(gè)月后血清TNF-α水平也顯著降低。

安全性評(píng)估：WJ-MSC移植的副作用包括22例患者中有3例出現(xiàn)輕度至中度發(fā)熱，一般發(fā)生在手術(shù)第一天，并可自行恢復(fù)正常水平；1例患者在動(dòng)脈介入手術(shù)后第1天出現(xiàn)注射部位皮下血腫（7天后消退）；1例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐和頭痛，1周內(nèi)自行恢復(fù)。未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

結(jié)論：間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病后，血糖控制水平和胰島功能得到改善，炎癥因子降低。未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。可以達(dá)到干細(xì)胞治療2型糖尿病的短期療效和安全性的目標(biāo)。

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2021年3月4日，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院在國(guó)際期刊《Stem Cell Translational Medicine》上發(fā)布了一篇《人類(lèi)脫落乳牙干細(xì)胞輸注至 2 型糖尿病患者的治療潛力取決于基礎(chǔ)脂質(zhì)水平和胰島功能》的研究結(jié)果。^【2】

6周內(nèi)進(jìn)行三次乳牙干細(xì)胞移植，12個(gè)月隨訪后，血糖控制能力和胰島功能恢復(fù),代謝指數(shù)改善。

血糖控制能力：分別于第一次SHED輸注前、治療期結(jié)束時(shí)以及第三次SHED輸注后3、6、9、12個(gè)月進(jìn)行饅頭餐試驗(yàn)。治療期結(jié)束時(shí)和隨訪期間，餐后1、2小時(shí)血糖水平均低于基線水平，并在治療期結(jié)束后3個(gè)月達(dá)到最低水平。

胰島功能恢復(fù)：治療期結(jié)束時(shí)，餐后2小時(shí)C肽（P2hCP）水平明顯高于基線水平。

代謝負(fù)擔(dān)減輕：治療結(jié)束后 2 周，與基線水平相比，HbA1c 水平也顯著降低。HbA1c 的這種降低一直維持到第三次隨訪（第三次 SHED 輸注后 12 周）。此后，直至隨訪結(jié)束，HbA1c 水平仍然低于基線水平。治療期間，FBG 水平顯著低于基線水平。

安全性評(píng)估：低血糖是研究期間最常見(jiàn)的不良事件。所有24例患者的低血糖發(fā)生頻率在治療期間均增加，達(dá)到峰值0.51次/周/例。在隨訪期間，所有22例患者的低血糖發(fā)生頻率均明顯降低。治療期間其他常見(jiàn)不良反應(yīng)為短暫性發(fā)熱、乏力、皮疹。這些不良反應(yīng)均發(fā)生在SHED移植后24小時(shí)內(nèi)，經(jīng)針對(duì)癥狀進(jìn)行相應(yīng)規(guī)范治療后緩解。這些疾病及其發(fā)生率與干細(xì)胞治療無(wú)相關(guān)性，未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件。

結(jié)論：6周內(nèi)進(jìn)行三次乳牙干細(xì)胞移植，12個(gè)月隨訪后，血糖控制能力和胰島功能恢復(fù),代謝指數(shù)改善，未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件。可以達(dá)到干細(xì)胞治療2型糖尿病短期療效和安全性的目標(biāo)。

長(zhǎng)期療效指標(biāo)：代謝穩(wěn)態(tài)和胰島功能維持（12個(gè)月以上）?

2024年4月30日，中國(guó)科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的研究人員在國(guó)際期刊《Cell Discovery》上發(fā)布了一篇《利用個(gè)性化內(nèi)胚層干細(xì)胞來(lái)源的胰島組織治療胰腺胰島功能受損的 2 型糖尿病患者》的研究結(jié)果。^【3】

內(nèi)胚層干細(xì)胞隨訪116周，血糖目標(biāo)、外源性胰島素的減少、空腹和進(jìn)餐刺激的循環(huán) C 肽/胰島素水平改善。

血糖控制水平：術(shù)后 2 周，患者血糖控制指標(biāo)即出現(xiàn)顯著變化，如平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）下降，目標(biāo)血糖范圍內(nèi)時(shí)間（TITR）增加；術(shù)后 32 周，TITR 達(dá)到并維持在 99% ，MAGE 降至 1.60mM ，整個(gè)隨訪期無(wú)低血糖或嚴(yán)重高血糖發(fā)作。

胰島功能恢復(fù)：胰島素需求量逐漸減少，術(shù)后 11 周完全停用；口服降糖藥在術(shù)后 44 周開(kāi)始減量，48 周停用阿卡波糖，56 周停用二甲雙胍。術(shù)后空腹 C 肽水平升高 3 倍，混合餐耐量試驗(yàn)（MMTT）顯示 C 肽和胰島素分泌顯著增加。

安全性評(píng)估：在116 周的隨訪期內(nèi)，通過(guò) MRI 和血清腫瘤相關(guān)抗原標(biāo)志物檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)腫瘤形成。治療相關(guān)不良事件包括 4 – 8 周內(nèi)的暫時(shí)性腹脹、食欲不振，以及體重減輕＜5% ，均得到緩解或恢復(fù)。

結(jié)論：27 個(gè)月的數(shù)據(jù)表明，該療法能顯著改善血糖控制，且移植物耐受性良好。可以達(dá)到干細(xì)胞治療2型糖尿病長(zhǎng)期療效和安全性的目標(biāo)。

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2016年7月26日，青島大學(xué)附屬醫(yī)院干細(xì)胞研究中心在國(guó)際期刊《Experimental Therapeutic Medicine》上發(fā)布了一篇《華頓膠衍生間充質(zhì)干細(xì)胞治療 2 型糖尿病的長(zhǎng)期效果和安全性》的研究結(jié)果。^【4】

輸注WJ-MSC治療36個(gè)月的隨訪中，患者改善了胰島β細(xì)胞的功能、血糖控制水平，減少了對(duì)胰島素和口服降糖藥的需求。

血糖控制能力：輸注WJ-MSC后，隨訪中發(fā)現(xiàn)I組患者的空腹血糖逐漸降低。FPG水平在治療后第三個(gè)月達(dá)到最低，并在隨后的18個(gè)月內(nèi)保持穩(wěn)定；經(jīng)WJ-MSC輸注治療后，I組患者的HbA1c逐漸下降，并在隨訪第六個(gè)月達(dá)到最低水平，此后HbA1c保持穩(wěn)定18個(gè)月，然后在剩余的隨訪期內(nèi)略有波動(dòng)。

 β 細(xì)胞功能和胰島素敏感性改善：輸注WJ-MSC后，I組患者的空腹血清C肽水平在第1個(gè)月下降，然后在第3個(gè)月逐漸升高并保持恒定15個(gè)月，在第18個(gè)月略有下降。在隨訪結(jié)束時(shí)，I組患者的平均空腹C肽水平保持高于基線。

減少對(duì)胰島素和口服降糖藥的需求：接受 WJ-MSC 輸注后，接受胰島素治療的 I 組患者所需胰島素劑量逐漸減少。I 組中 32.3% 的患者在 WJ-MSC 輸注后 3-11 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)胰島素戒斷。這些患12.5±6.8 個(gè)月未使用胰島素。

安全性評(píng)估：完成研究方案的任何患者在接受 WJ-MSC 輸注后均未發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重不良反應(yīng)，并且在隨訪期間未發(fā)現(xiàn)任何慢性副作用或持續(xù)影響。本研究中沒(méi)有患者出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖癥。

結(jié)論：輸注WJ-MSC治療36個(gè)月的隨訪中，患者改善了胰島β細(xì)胞的功能、血糖控制水平，減少了對(duì)胰島素和口服降糖藥的需求。未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件。可以達(dá)到干細(xì)胞治療2型糖尿病長(zhǎng)期療效和安全性的目標(biāo)。

影響干細(xì)胞治療2型糖尿病長(zhǎng)期療效的因素有哪些？

胰島功能狀態(tài)

• ?胰島β細(xì)胞殘留量：早期干預(yù)（胰島功能尚未完全喪失）的患者療效更優(yōu)，干細(xì)胞能更有效修復(fù)受損胰島。例如，解放軍總醫(yī)院研究顯示，C肽水平較高的男性患者獲益更顯著。
• ?病程與病情嚴(yán)重程度：病程短、HbA1c≤8%的患者治療后血糖達(dá)標(biāo)率（TIR≥70%）可達(dá)59.5%，而重度患者（HbA1c>10%）需更高劑量或多次治療。

?并發(fā)癥與全身狀態(tài)

• ?合并癥：心血管疾病、腎病等并發(fā)癥會(huì)降低干細(xì)胞存活率，需同步治療以提升療效。
• ?代謝基礎(chǔ)：肥胖（BMI>30）或胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR>5）患者需聯(lián)合生活方式干預(yù)才能鞏固效果。

來(lái)源選擇

• ?臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）?：成本低、免疫原性弱，解放軍總醫(yī)院試驗(yàn)中其TIR提升15%、HbA1c降低1.79%。
• ?自體脂肪/骨髓干細(xì)胞：免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)低，但增殖能力受年齡限制（＞60歲患者活性下降30%）。

?輸注方式與劑量

• ?靜脈輸注：標(biāo)準(zhǔn)方案為3次輸注（間隔4周），總劑量需達(dá)1×10^6 cells/kg，不足則療效受限。
• ?局部介入：通過(guò)胰動(dòng)脈靶向輸注可提升干細(xì)胞歸巢率，但操作風(fēng)險(xiǎn)較高。

總結(jié)

綜上所述，干細(xì)胞治療2型糖尿病在短期控糖邁向長(zhǎng)期穩(wěn)定的征程中，患者的血糖控制能力、胰島功能恢復(fù)等顯著改善，給2型糖尿病帶來(lái)了新的希望。讓我們滿懷期待，靜候干細(xì)胞治療在糖尿病領(lǐng)域綻放出更加絢爛奪目的光彩，書(shū)寫(xiě)人類(lèi)戰(zhàn)勝疾病的嶄新篇章。

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參考資料：

1、Liu, X., Zheng, P., Wang, X., et al. Preliminary evaluation of the efficacy and safety of Wharton’s jelly mesenchymal stem cell transplantation in patients with type 2 diabetes. Stem Cell Research Therapy 5 , 57 (2014). https://doi.org/10.1186/scrt446

2、Wenwen Li, Xuan Jiao, Jingyun Song, Bingdong Sui, Zhili Guo, Yingji Zhao, Jun Li, Songtao Shi, Qin Huang, The therapeutic potential of human exfoliated deciduous tooth stem cells infused into patients with type 2 diabetes depends on basal lipid levels and pancreatic islet function, Stem Cell Translational Medicine, Volume 10, Issue 7, July 2021, Pages 956–967, https://doi.org/10.1002/sctm.20-0303

3、Wu, J., Li, T., Guo, M., et al. Personalized endodermal stem cell-derived islet tissue for the treatment of type 2 diabetes with impaired pancreatic islet function. Cell Discov 10, 45 (2024). https://doi.org/10.1038/s41421-024-00662-3

4、Hu J, Wang Y, Gong H, Yu C, Guo C, Wang F, Yan S, Xu H. Long term effect and safety of Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells on type 2 diabetes. Exp Ther Med. 2016 Sep;12(3):1857-1866. doi: 10.3892/etm.2016.3544. Epub 2016 Jul 26. PMID: 27588104; PMCID: PMC4997981.

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