文章亮點(diǎn)

腦癱 (CP) 是指一組影響運(yùn)動(dòng)、姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)功能的非進(jìn)行性障礙。它發(fā)生在童年早期，并持續(xù)到生命的盡頭。目前，CP的治療涉及多種方式，例如各種手術(shù)治療（選擇性背根神經(jīng)切斷術(shù)、選擇性周?chē)窠?jīng)切斷術(shù)等）、全身性痙攣的藥物治療、局灶性痙攣的肉毒桿菌A治療、癲癇的抗癲癇藥等。

研究動(dòng)機(jī)：目前的方法只能緩解部分癥狀，因此需要研究新方法。治療腦癱的一種新選擇是間充質(zhì)干細(xì)胞療法。

研究目標(biāo)：我們的目的是研究間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱病例的有效性和安全性。

研究方法：我們的樣本包括四名患者，他們?cè)跊](méi)有外部支撐的情況下無(wú)法站立或行走。所有病例均接受使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療，劑量為1×10⁶/kg，鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射6次。我們使用 Wee 功能獨(dú)立測(cè)量、粗大運(yùn)動(dòng)功能分類(lèi)系統(tǒng)、手動(dòng)能力分類(lèi)量表和改良 Ashworth 量表對(duì)治療前后的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

研究成果：干預(yù)后，雙方的痙攣測(cè)量均顯示出顯著改善。運(yùn)動(dòng)功能或認(rèn)知功能沒(méi)有顯著變化。治療后 12 個(gè)月時(shí)，粗大運(yùn)動(dòng)功能和手動(dòng)能力測(cè)量值與基線值相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

研究結(jié)論：根據(jù)我們的研究結(jié)果，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法對(duì)痙攣和運(yùn)動(dòng)功能的部分改善具有積極作用。

研究觀點(diǎn)：在這項(xiàng)研究中，我們證明通過(guò)鞘內(nèi)、肌內(nèi)和靜脈途徑應(yīng)用同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)于腦癱患者是安全有效的。未來(lái)應(yīng)通過(guò)對(duì)大量參與者進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、病例對(duì)照研究，以更高水平的證據(jù)來(lái)評(píng)估該治療方案的有效性。 

4項(xiàng)案例證明間充質(zhì)干細(xì)胞可能是治療腦癱的可行方法

腦癱 (CP) 描述了一組影響運(yùn)動(dòng)、平衡、姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)功能的疾病。這些癥狀在兒童早期就會(huì)出現(xiàn)，患者的余生都會(huì)受到影響。雖然運(yùn)動(dòng)功能障礙構(gòu)成腦癱癥狀的主體，但患者常?；加衅渌“Y，如癲癇、肌肉骨骼疾病以及認(rèn)知、感知、交流、感覺(jué)和行為障礙。研究報(bào)告發(fā)達(dá)國(guó)家CP的發(fā)病率為0.15%-0.25%。鑒于復(fù)雜的病因（圍產(chǎn)期卒中、胎齡、低出生體重、出生并發(fā)癥等）和癥狀變異，CP的范圍很廣。這導(dǎo)致重新搜索者嘗試各種治療方式。

目前治療主要包括物理治療和綜合治療。康復(fù)訓(xùn)練（神經(jīng)發(fā)育和反射運(yùn)動(dòng)治療），以及針對(duì)不同類(lèi)型腦癱的各種藥物治療（巴氯芬、地西泮等治療全身性痙攣；肉毒桿菌A治療局灶性痙攣；抗癲癇藥治療癲癇）。然而，已知的治療方法最多只能緩解部分癥狀，這促使人們不斷尋找新的治療方式。

干細(xì)胞療法 (SCT) 是一種新穎的治療選擇，已在涉及多種疾病的250多項(xiàng)研究中進(jìn)行了研究。因此，SCT具有巨大的潛力和多功能性，有望改善腦癱癥狀。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植（MSCT）的治療效果是根據(jù)其抗炎作用、神經(jīng)再生和神經(jīng)保護(hù)作用來(lái)評(píng)估的。根據(jù)早期研究，MSCT的作用機(jī)制涉及干細(xì)胞光柵到達(dá)中風(fēng)區(qū)域，分化為功能細(xì)胞，并與半影中的細(xì)胞相互作用，使受損區(qū)域再生。

最近的研究集中在其他影響上，包括旁分泌相互作用、MI軟骨轉(zhuǎn)移和細(xì)胞外囊泡分泌。旁分泌相互作用通過(guò)與間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）相關(guān)的多種不同機(jī)制發(fā)生，包括它們的細(xì)胞保護(hù)、促血管生成、抗炎和代謝作用。盡管間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是一種很有前途的工具并提供了廣泛的可能性，但其功效和安全性仍需要研究。

目的：分析間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)治療腦癱患者的療效和安全性。 

方法：我們的樣本包括四名腦癱患者，他們?cè)跊](méi)有外部支撐的情況下無(wú)法站立或行走。所有這些病例均接受了六次同種異體MSCT，使用臍帶源性MSC（UC-MSC）進(jìn)行鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和肌內(nèi)注射，劑量為1×10⁶/kg。我們使用Wee功能獨(dú)立測(cè)量 (WeeFIM)、粗大運(yùn)動(dòng)功能分類(lèi)系統(tǒng) (GMFCS) 和手動(dòng)能力分類(lèi)量表 (MACS) 儀器對(duì)患者治療前和治療后進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)估。我們使用改良阿什沃斯量表 (MAS) 來(lái)測(cè)量痙攣狀態(tài)。表1：總結(jié)了這些患者的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

移植前過(guò)程：從第3代收集移植前的最終臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞制劑，并以最終濃度1×10⁶in3mL、1×10⁶in20mL和1×10⁶in30mL保存在生理鹽水中。

UC-MSC的轉(zhuǎn)移和操作程序：在開(kāi)始治療之前，我們與兒科醫(yī)生、兒科神經(jīng)科醫(yī)生、神經(jīng)外科醫(yī)生、麻醉和復(fù)活專(zhuān)家以及物理醫(yī)學(xué)和康復(fù)專(zhuān)家組成的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了多學(xué)科治療。在植入之前，我們?cè)u(píng)估了患者是否有使用景氣鎮(zhèn)痛或全身麻醉的禁忌癥。使用22號(hào)脊椎針穿過(guò)腰椎3/4進(jìn)行鞘內(nèi) (IT) 給藥。對(duì)于靜脈內(nèi)(IV)施用，以1×10⁶個(gè)細(xì)胞/kg在60分鐘內(nèi)以250cc等滲緩慢輸注肌肉內(nèi)(IM)施用，并且患者住院1天。注射后，兩天內(nèi)限制行動(dòng)，并警告患者親屬避免與注射部位周?chē)乃佑|。

康復(fù)程序

申請(qǐng)的第三天，我們開(kāi)始了密集的物理治療和鍛煉計(jì)劃?？祻?fù)課程包括熱身、頸部軀干穩(wěn)定和姿勢(shì)控制練習(xí)。每周三天在泳池里進(jìn)行鍛煉；對(duì)于四肢嚴(yán)重痙攣的患者，進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間的伸展運(yùn)動(dòng)。我們還包括提高精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能的練習(xí)。 

患者評(píng)估：我們使用粗大運(yùn)動(dòng)功能分類(lèi)系統(tǒng)（GMFCS）和手動(dòng)能力分類(lèi)系統(tǒng)（MACS）根據(jù)患者的功能水平對(duì)患者進(jìn)行分類(lèi)。 MACS描述了腦癱兒童在日?；顒?dòng)中如何使用雙手。我們使用改良阿什沃斯量表（MAS）來(lái)評(píng)估痙攣狀態(tài)，并使用Wee功能獨(dú)立測(cè)量（WeeFIM）量表來(lái)評(píng)估日?；顒?dòng)獨(dú)立性方面的生活質(zhì)量。

患者在術(shù)前和術(shù)后進(jìn)行評(píng)估（1周、1個(gè)月、2個(gè)月、4個(gè)月和12個(gè)月）。基于GMFSC、MAS和WeeFIM評(píng)分的神經(jīng)系統(tǒng)和功能評(píng)估的術(shù)后改善被認(rèn)為是治療成功。

統(tǒng)計(jì)分析：我們使用弗里德曼檢驗(yàn)來(lái)測(cè)量干預(yù)后WeeFIM、MAS、GMFCS和MACS評(píng)分的變化。

結(jié)果

案例系列展示

病例1：第一例為一名1歲女性，因出生時(shí)缺氧而診斷為CP。治療前，病例1的WeeFIM評(píng)分為18分，MAS評(píng)分為14分（雙側(cè)），GMFCS評(píng)分為5分，MACS評(píng)分為5分。該患者使用UC-MSCs接受了六次同種異體MSCT，分別為1×10⁶/kg IT、IV和IM。治療四個(gè)月后，她的WeeFIM認(rèn)知評(píng)分增加了1，MAS評(píng)分（兩側(cè)）下降了1。此外，她的GMFCS和MACS分?jǐn)?shù)下降至3。在第二次和第三次應(yīng)用后，患者沒(méi)有表現(xiàn)出任何副作用，除了持續(xù)約12小時(shí)的低熱，并在冷敷后消退。

病例2：第二個(gè)病例是一名4歲男性，因扁桃體切除術(shù)中繼發(fā)出血缺氧而被診斷為CP，大約在我們?cè)囼?yàn)前一年。治療前，患者的WeeFIM評(píng)分為18分，MAS評(píng)分為21分（雙側(cè)），GMFCS評(píng)分為5分，MACS評(píng)分為5分。本例有嚴(yán)重痙攣。他使用UC-MSC接受了六次同種異體MSCT，分別為1×10⁶/kgIT、IV和IM。干預(yù)后他的WeeFIM評(píng)分沒(méi)有變化，但他的MAS評(píng)分從術(shù)后第一周開(kāi)始下降，最終達(dá)到兩側(cè)18。他的GMFCS和MACS分?jǐn)?shù)下降至3。該患者在整個(gè)隨訪期間沒(méi)有表現(xiàn)出任何副作用。

病例3：一名9歲男性，出生11個(gè)月后因不明原因心臟驟停被診斷為腦癱。治療前，該病例的WeeFIM評(píng)分為18分，MAS評(píng)分為28分（雙側(cè)），GMFCS評(píng)分為5分，MACS評(píng)分為5分。除了肢體痙攣外，患者還表現(xiàn)出明顯的軀干痙攣并呈伸肌姿勢(shì)。他使用UC-MSC接受了六次同種異體MSCT，分別為1×10⁶/kgIT、IV和 IM。干預(yù)后他的WeeFIM分?jǐn)?shù)沒(méi)有變化，但他的MAS分?jǐn)?shù)在四個(gè)月時(shí)下降了3分（雙方）?；颊叩腉MFCS和MACS評(píng)分沒(méi)有改善。同樣，該病例在使用3次后沒(méi)有出現(xiàn)任何副作用，除了低熱，冷敷后約12小時(shí)內(nèi)退燒。

病例4：最后一個(gè)病例是一名9歲男性，被診斷患有CP，因出生時(shí)缺氧而發(fā)生。治療前，他的WeeFIM評(píng)分為48分，MAS 評(píng)分為17分（雙方），GMFCS評(píng)分為4分，MACS評(píng)分為4分。他使用UC-MSC接受了6次同種異體MSCT，劑量為1×106/kgIT、IV和IM。從第二個(gè)月開(kāi)始，該患者的WeeFIM運(yùn)動(dòng)評(píng)分顯著增加了32分，MAS評(píng)分（兩側(cè)）下降了2分。此外，干預(yù)后他的GMFCS和MACS分?jǐn)?shù)下降至兩分。至于副作用，患者在注射后僅感到注射部位暫時(shí)疼痛。

Wee功能獨(dú)立性測(cè)量

圖3A顯示了不同時(shí)期WeeFIM運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知分測(cè)驗(yàn)的變化。因此，這些分?jǐn)?shù)在術(shù)前和術(shù)后的變化沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

改良Ashworth量表

表2列出了不同時(shí)間患者平均MAS評(píng)分的變化。

因此，干預(yù)后兩側(cè)的MAS評(píng)分均顯著下降。

粗大運(yùn)動(dòng)功能分類(lèi)系統(tǒng)和手動(dòng)能力分類(lèi)系統(tǒng)

圖3B顯示了患者在不同時(shí)間的GMFCS和MACS評(píng)分。因此，術(shù)前和術(shù)后測(cè)量之間的這些評(píng)分存在一些統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著變化。為了確定顯著改善的截止時(shí)間，我們將術(shù)前結(jié)果與每個(gè)隨訪期單獨(dú)進(jìn)行比較。對(duì)于GMFCS，所有病例的術(shù)前和術(shù)后第一周評(píng)分均相同。

雖然GMFCS評(píng)分在第一周后有所下降，但與基線測(cè)量相比，這些變化并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，12個(gè)月時(shí)的GMFCS評(píng)分顯著低于基線。換句話說(shuō)，我們病例的GMFCS評(píng)分在干預(yù)第一周后繼續(xù)下降，但這種改善僅在12個(gè)月時(shí)才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MACS分?jǐn)?shù)也遵循類(lèi)似的趨勢(shì)。術(shù)前和術(shù)后第一周的測(cè)量結(jié)果沒(méi)有差異。然后，到第四個(gè)月為止，改善不顯著。同樣，12個(gè)月時(shí)的MACS評(píng)分顯著低于基線。因此，我們病例的MACS評(píng)分在治療第一周后繼續(xù)下降，但這種變化僅在干預(yù)后一年才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討論

腦癱是一組影響運(yùn)動(dòng)、平衡和姿勢(shì)的疾病。 UC-MSCs已被研究用于CP治療，盡管關(guān)于其益處的臨床證據(jù)有限或不確定。一項(xiàng)隨機(jī)研究調(diào)查了CP患者UC-MSC移植的安全性和有效性，并觀察到治療結(jié)合康復(fù)后粗大運(yùn)動(dòng)和功能的改善。還有研究人員強(qiáng)調(diào)，腦代謝活動(dòng)的恢復(fù)可能對(duì)腦癱患者腦功能的發(fā)育至關(guān)重要，治療窗、輸血途徑和劑量是臨床實(shí)踐的關(guān)鍵參考。我們相信我們的研究結(jié)果可以提供類(lèi)似的參考。

一項(xiàng)試驗(yàn)重點(diǎn)關(guān)注91名因缺氧缺血性腦病、中風(fēng)或腦室周?chē)踪|(zhì)軟化而診斷為CP的兒童，接受同種異體臍帶血 (AlloCB) 治療后的運(yùn)動(dòng)功能。作者使用粗大運(yùn)動(dòng)功能Measure-66和皮博迪運(yùn)動(dòng)發(fā)育量表第二版來(lái)測(cè)量運(yùn)動(dòng)功能。因此，AlloCB和UC-MSC治療被證明是安全的。他們觀察到治療后六個(gè)月運(yùn)動(dòng)功能沒(méi)有顯著變化，并且AlloCB與一年后粗大運(yùn)動(dòng)功能Measure-66評(píng)分的更大增加相關(guān)。

我們?cè)谥委熀箝L(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的不同時(shí)間使用GMFSC、MAS和WeeFIM進(jìn)行神經(jīng)學(xué)和功能評(píng)估。根據(jù)WeeFIM 評(píng)分，我們觀察到痙攣狀態(tài)顯著改善（P=0.046），但運(yùn)動(dòng)功能沒(méi)有顯著差異（P>0.05）。 GMFSC評(píng)分顯示有所改善（P=0.046），但認(rèn)知功能無(wú)顯著變化（P>0.05）。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱是一種新的、有前途的治療方式。在六次應(yīng)用后的一年監(jiān)測(cè)期間，我們沒(méi)有觀察到任何病例出現(xiàn)并發(fā)癥。同樣，之前的研究報(bào)告沒(méi)有嚴(yán)重的副作用。腰痛和體溫輕度升高等癥狀被視為 IT 應(yīng)用帶來(lái)的輕微副作用。

UC-MSC釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子并增加肌肉質(zhì)量，對(duì)認(rèn)知功能表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生活性。 UC-MSCs促進(jìn)Par神經(jīng)元再生金森病和中風(fēng)動(dòng)物模型。此外，UC-MSCs已被證明對(duì)中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)有積極作用。一些臨床試驗(yàn)在對(duì)照組中應(yīng)用康復(fù)治療來(lái)衡量干細(xì)胞移植聯(lián)合康復(fù)治療的療效。在這些研究中，與僅接受康復(fù)治療的患者相比，接受干細(xì)胞移植的患者表現(xiàn)出顯著改善。

然而，需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明干細(xì)胞移植與康復(fù)的結(jié)合是否能夠比單獨(dú)的干細(xì)胞移植產(chǎn)生更好的治療效果。之前的研究還利用MAS來(lái)測(cè)量肌張力，這是CP的關(guān)鍵癥狀之一。因此，研究人員報(bào)告UC-MSC移植后出現(xiàn)嚴(yán)重改善。只有少數(shù)臨床研究指出精細(xì)運(yùn)動(dòng)能力有所改善使用胎兒腦源性神經(jīng)祖細(xì)胞后，可以進(jìn)行捏小物體和手眼協(xié)調(diào)等活動(dòng)。

結(jié)論

總之，間充質(zhì)干細(xì)胞移植在腦癱患者治療后12個(gè)月時(shí)改善了痙攣和運(yùn)動(dòng)功能。認(rèn)知能力沒(méi)有明顯改善。未來(lái)更大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可以闡明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的優(yōu)點(diǎn)和局限性。

參考資料：Boyal? O, Kabatas S, Civelek E, Ozdemir O, Bahar-Ozdemir Y, Kaplan N, Savrunlu EC, Kara?z E. 同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞可能是腦癱的可行治療方式。 世界 J 臨床病例 2024； 12(9): 1585-1596 [DOI: 10.12998/wjcc.v12.i9.1585 ]

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