帕金森病是一種由黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退化引起的神經(jīng)退行性疾病。目前尚無(wú)治愈方法，因此迫切需要新的治療方法。一種正在研究的潛在策略是基于干細(xì)胞的方法來(lái)替換丟失的神經(jīng)元，例如利用內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC)。這些細(xì)胞位于與側(cè)腦室對(duì)齊的腦室下區(qū) (SVZ)，在老年和患病的哺乳動(dòng)物大腦中處于休眠狀態(tài)。然而，在適當(dāng)?shù)拇碳は拢琋SC可以轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨癄顟B(tài)，增殖和分化。

從靜息到激活：靶向腦室下區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞實(shí)現(xiàn)帕金森病原位神經(jīng)再生

近日，知名醫(yī)學(xué)網(wǎng)站《Stem Cell Reports》上刊發(fā)了一項(xiàng)有關(guān)“腦室下區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞：修復(fù)帕金森病大腦的潛在干細(xì)胞庫(kù)”的研究綜述。

在本綜述中，我們討論了帕金森病病理如何影響神經(jīng)干細(xì)胞的行為，以及目前促進(jìn)帕金森病再生的藥理學(xué)策略。SVZ的NSC可以作為腦修復(fù)的干細(xì)胞來(lái)源，未來(lái)的研究應(yīng)該能夠闡明這些干細(xì)胞是否有可能產(chǎn)生功能性神經(jīng)元細(xì)胞。

帕金森?。毫餍胁W(xué)、病理機(jī)制與治療挑戰(zhàn)的三重維度

流行病學(xué)特征與病因：帕金森?。≒D）是第二大常見(jiàn)神經(jīng)退行性疾病，也是增速最快的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。2023年全球患者達(dá)850萬(wàn)人，預(yù)計(jì)到2040年將增至1290萬(wàn)。約85%-90%病例為散發(fā)性，僅10%-15%與家族遺傳相關(guān)。已發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因突變可導(dǎo)致單基因型PD或增加患病風(fēng)險(xiǎn)，其他風(fēng)險(xiǎn)因素包括衰老、農(nóng)藥等環(huán)境暴露。

病理機(jī)制與臨床表現(xiàn)：該病以運(yùn)動(dòng)癥狀（震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直）和非運(yùn)動(dòng)癥狀（認(rèn)知障礙、睡眠障礙、抑郁）為臨床特征（圖1）。

核心病理改變是黑質(zhì)致密部A9多巴胺能神經(jīng)元丟失，導(dǎo)致紋狀體多巴胺耗竭，以及α-突觸核蛋白（aSyn）聚集形成的路易小體。病理aSyn最初被認(rèn)為從腦干迷走神經(jīng)背核和前嗅核擴(kuò)散至全腦，但其累積程度與癥狀并非完全對(duì)應(yīng)，提示存在共病理機(jī)制。非運(yùn)動(dòng)癥狀涉及膽堿能、腎上腺素能等多系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)缺損。

治療現(xiàn)狀與未來(lái)方向：現(xiàn)有療法無(wú)法阻斷疾病進(jìn)展。左旋多巴替代治療可緩解運(yùn)動(dòng)癥狀，深部腦刺激術(shù)可調(diào)節(jié)基底節(jié)功能，抗抑郁藥等輔助治療能改善生活質(zhì)量。干細(xì)胞療法通過(guò)替換丟失神經(jīng)元，成為極具潛力的神經(jīng)修復(fù)策略，亟待突破現(xiàn)有對(duì)癥治療的局限。

鑒于現(xiàn)有療法的局限性，基于干細(xì)胞的神經(jīng)再生策略成為突破方向，主要包括三大路徑：移植替代、內(nèi)源性激活與神經(jīng)再生調(diào)控。

干細(xì)胞治療帕金森病的三維路徑：移植替代、內(nèi)源性激活與神經(jīng)再生

01、移植療法的演進(jìn)與突破

帕金森病（PD）因特定腦區(qū)神經(jīng)元選擇性丟失的特征，長(zhǎng)期被視為細(xì)胞替代療法的理想靶點(diǎn)。1989年首次將人胎兒干細(xì)胞（FSCs）經(jīng)立體定位注射移植至患者紋狀體，實(shí)現(xiàn)臨床癥狀初步改善，該研究奠定了移植治療的概念驗(yàn)證基礎(chǔ)。

近十年研究拓展至胚胎干細(xì)胞（ESCs）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）等多種來(lái)源，其中自體iPSC技術(shù)突破倫理限制并規(guī)避免疫排斥，推動(dòng)多巴胺能細(xì)胞替代療法進(jìn)入新階段。

02、內(nèi)源性修復(fù)的新范式

針對(duì)神經(jīng)退行性疾病及腦損傷，激活內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）成為新興策略。成年哺乳動(dòng)物腦內(nèi)神經(jīng)發(fā)生區(qū)持續(xù)存在NSCs，其在衰老/病變腦中仍具活性。但成年腦內(nèi)NSCs多處于靜息狀態(tài)，需通過(guò)治療策略激活其增殖分化能力。

該途徑可同時(shí)修復(fù)多巴胺能、膽堿能及腎上腺素能系統(tǒng)，對(duì)改善PD運(yùn)動(dòng)/認(rèn)知雙重障礙具有獨(dú)特價(jià)值。

03、神經(jīng)再生機(jī)制的轉(zhuǎn)化前景

本綜述將系統(tǒng)探討：①成年腦神經(jīng)再生的分子調(diào)控機(jī)制；②PD病理對(duì)NSCs行為的影響；③促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)再生的藥理策略。

通過(guò)解析神經(jīng)發(fā)生的內(nèi)源調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（如靜息態(tài)激活、定向分化等），為開(kāi)發(fā)”喚醒”腦自修復(fù)能力的新型療法提供理論框架，最終推動(dòng)PD神經(jīng)再生治療的臨床轉(zhuǎn)化。

什么是成人SVZ中的神經(jīng)干細(xì)胞：平衡靜止和激活？

成年哺乳動(dòng)物腦內(nèi)有兩個(gè)神經(jīng)發(fā)生微環(huán)境：海馬齒狀回的顆粒下區(qū)和與側(cè)腦室對(duì)齊的腦室下區(qū) (SVZ)。SVZ由神經(jīng)干細(xì)胞、不同細(xì)胞譜系的祖細(xì)胞（即神經(jīng)祖細(xì)胞[NPC]和少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞）、神經(jīng)母細(xì)胞、微環(huán)境星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞組成（圖2）。

兩種狀態(tài)的定義與特征

靜止NSC：靜止?fàn)顟B(tài)的神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）是緩慢循環(huán)或近乎休眠的細(xì)胞，基本不進(jìn)行分裂增殖。它們的關(guān)鍵特征包括缺乏增殖標(biāo)志物、不表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體（Egfr）和Nestin蛋白。

靜止NSC的主要功能是作為“干細(xì)胞池”，長(zhǎng)期維持成體神經(jīng)干細(xì)胞庫(kù)，是神經(jīng)發(fā)生的儲(chǔ)備力量。這種靜止?fàn)顟B(tài)是可逆的，在特定信號(hào)刺激下能夠被重新激活。它們通常來(lái)源于胚胎發(fā)育時(shí)期的慢循環(huán)/靜止祖細(xì)胞群。

活化NSC：活化狀態(tài)的神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）則處于活躍增殖期。它們?cè)隗w內(nèi)具有神經(jīng)源性，能夠直接產(chǎn)生后代細(xì)胞（如神經(jīng)祖細(xì)胞、神經(jīng)母細(xì)胞等），并在體外培養(yǎng)中能形成神經(jīng)球。

活化NSC是神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中活躍的“生產(chǎn)者”。其神經(jīng)發(fā)生輸出存在物種差異：在嚙齒動(dòng)物中，活化NSC主要產(chǎn)生遷移至嗅球并整合入網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)元；而在人類中，它們則產(chǎn)生遷移至紋狀體的少量鈣調(diào)蛋白中間神經(jīng)元。

維持神經(jīng)干細(xì)胞平衡的重要性：

維持干細(xì)胞庫(kù)：保持一部分NSC處于靜止?fàn)顟B(tài)對(duì)于防止干細(xì)胞庫(kù)在穩(wěn)態(tài)條件下因過(guò)度消耗而枯竭至關(guān)重要。這確保了神經(jīng)發(fā)生能夠長(zhǎng)期持續(xù)。

應(yīng)對(duì)需求與損傷：靜止的NSC作為一個(gè)儲(chǔ)備池，可以在需要時(shí)（如損傷后、特定生理信號(hào)刺激下）被激活，補(bǔ)充活化的NSC群體，從而放大神經(jīng)發(fā)生反應(yīng)。有證據(jù)表明靜止 NSC 可能對(duì)環(huán)境信號(hào)（如損傷信號(hào)）更敏感。

適應(yīng)衰老：隨著年齡增長(zhǎng)，NSC傾向于更多地進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài)，導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生減少。理解平衡機(jī)制是尋找促進(jìn)老年大腦神經(jīng)再生策略的關(guān)鍵。

調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞平衡的兩大核心機(jī)制

神經(jīng)干細(xì)胞內(nèi)在調(diào)控機(jī)制 (細(xì)胞自主)：

• 細(xì)胞周期調(diào)控因子：如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑P57在維持靜止中起重要作用。
• Notch信號(hào)通路：Notch信號(hào)（尤其是其效應(yīng)子如 Hey1）在胚胎祖細(xì)胞靜止的建立和維持中至關(guān)重要，成年期 Notch2/Notch3也被證明通過(guò)抑制細(xì)胞周期進(jìn)程基因來(lái)促進(jìn)靜止。
• 粘附分子：如Vcam1在胚胎期慢循環(huán)NSC中表達(dá)，對(duì)調(diào)節(jié)靜止期和維持出生后NSC庫(kù)大小很重要。
• 微RNA：如miR-17-92的表達(dá)增加會(huì)促進(jìn)活化（增殖和神經(jīng)發(fā)生）。
• 溶酶體活性：溶酶體活化是NSC退出靜止?fàn)顟B(tài)所必需的。衰老時(shí)溶酶體活性降低，阻礙了重新激活的能力。增強(qiáng)溶酶體降解反而有助于維持靜止。
• 代謝狀態(tài)：靜止和活化NSC的代謝特征存在差異。

神經(jīng)干細(xì)胞的外在調(diào)控機(jī)制 (微環(huán)境信號(hào))：

• Wnt信號(hào)通路：是關(guān)鍵的活化信號(hào)。其抑制劑Sfrp5在衰老NSC中增加，抑制Wnt通路導(dǎo)致靜止增加。激活Wnt通路可以促進(jìn)靜止NSC的再激活和增殖。非經(jīng)典Wnt信號(hào)下游的Cdc42也參與維持靜止。
• 骨形態(tài)發(fā)生蛋白 (BMP) 信號(hào)：Bmp-4信號(hào)誘導(dǎo)靜止?fàn)顟B(tài)。
• 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (FGF) 信號(hào)：Fgf-2與Bmp-4結(jié)合，可以誘導(dǎo)一種“啟動(dòng)靜止”狀態(tài)，使NSC更容易被激活。處于此狀態(tài)的NSC高表達(dá)Lrig1，抑制Lrig1會(huì)促進(jìn)增殖。
• 表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 信號(hào)：Egfr及其下游信號(hào)通路 (PI3K/Akt, Mek/Erk, mTOR) 是強(qiáng)有力的增殖/活化信號(hào)。
• 炎癥信號(hào)：衰老過(guò)程中炎癥信號(hào)增加與靜止?fàn)顟B(tài)增加有關(guān)。
• 異質(zhì)性：?jiǎn)渭?xì)胞 RNA 測(cè)序揭示SVZ中NSC存在從靜止到活化的連續(xù)梯度狀態(tài)，反映了微環(huán)境信號(hào)和內(nèi)在狀態(tài)的復(fù)雜性。

總結(jié)來(lái)說(shuō)：成人SVZ中的神經(jīng)干細(xì)胞通過(guò)精細(xì)調(diào)控的內(nèi)在分子程序（如P57, Notch, Vcam1, 溶酶體活性, miRNA） 和外在微環(huán)境信號(hào)（如Wnt, BMP, FGF, EGFR, 炎癥因子） 在靜止（休眠儲(chǔ)備） 和激活（增殖分化） 狀態(tài)之間保持動(dòng)態(tài)平衡。

這種平衡對(duì)于長(zhǎng)期維持神經(jīng)干細(xì)胞庫(kù)、保障終生神經(jīng)發(fā)生的潛力、以及響應(yīng)損傷和生理需求至關(guān)重要。隨著年齡增長(zhǎng)或病理狀態(tài)，這種平衡會(huì)向靜止傾斜，導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生減少。理解這些調(diào)控機(jī)制為未來(lái)開(kāi)發(fā)促進(jìn)神經(jīng)再生和修復(fù)的策略提供了理論基礎(chǔ)。

帕金森病的神經(jīng)發(fā)生

神經(jīng)干細(xì)胞池的存留性與臨床啟示：為了能夠促進(jìn)PD患者的神經(jīng)發(fā)生，首先需要解決的問(wèn)題是這個(gè)NSC池是否仍存在于患病的PD大腦中。

我們通過(guò)臨床研究表明：PD患者SVZ區(qū)NSCs數(shù)量與健康人無(wú)顯著差異，證實(shí)病變腦內(nèi)仍保有神經(jīng)再生潛力。但尸檢研究?jī)H捕捉終末期狀態(tài)，需警惕時(shí)間動(dòng)態(tài)差異：早期PD的NSCs行為可能完全不同。

核心未解問(wèn)題是：現(xiàn)存NSCs池能否通過(guò)擴(kuò)增補(bǔ)充足量多巴胺能神經(jīng)元？

已證明PD的病理特征和多種遺傳因素會(huì)影響NSC的增殖和分化能力（圖4）。為了成功開(kāi)發(fā)刺激神經(jīng)發(fā)生的治療方法，需要確定病理和基因突變對(duì)NSC行為的影響。在下面的章節(jié)中，我們將討論目前關(guān)于多巴胺耗竭和基因突變?nèi)绾斡绊懮窠?jīng)干細(xì)胞行為的知識(shí)。

影響成人神經(jīng)發(fā)生的帕金森病病理特征有哪些？

一、多巴胺能系統(tǒng)崩潰與神經(jīng)微環(huán)境失衡

紋狀體多巴胺耗竭：黑質(zhì)致密部A9多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失，導(dǎo)致紋狀體多巴胺嚴(yán)重不足。

多巴胺直接調(diào)控腦室下區(qū)（SVZ）神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）增殖：實(shí)驗(yàn)表明，多巴胺D2受體激動(dòng)劑可促進(jìn)SVZ區(qū)NSC向神經(jīng)元分化。

效應(yīng)：PD患者多巴胺缺失顯著抑制SVZ神經(jīng)發(fā)生，削弱神經(jīng)元新生能力。

Wnt/β-catenin通路抑制：PD病理微環(huán)境中，Wnt抑制因子（如Sfrp5）累積，阻斷Wnt信號(hào)傳導(dǎo)。Wnt通路是NSC分化為多巴胺能神經(jīng)元的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力；其抑制導(dǎo)致神經(jīng)再生障礙。

證據(jù)：清除Sfrp5可重啟老年小鼠SVZ的NSC增殖。

二、α-突觸核蛋白病理與毒性擴(kuò)散

路易小體形成與神經(jīng)元功能障礙：病理性α-突觸核蛋白（aSyn）聚集成路易小體，直接損傷神經(jīng)元及NSC微環(huán)境。

• aSyn異常聚集抑制線粒體功能，增加氧化應(yīng)激，導(dǎo)致NSC凋亡。

跨腦區(qū)病理傳播：aSyn從腦干（迷走神經(jīng)背核）向嗅球、海馬及皮質(zhì)擴(kuò)散（Braak分期），破壞神經(jīng)發(fā)生關(guān)鍵區(qū)域。

臨床關(guān)聯(lián)：aSyn在嗅球早期累積解釋PD患者嗅覺(jué)減退，反映神經(jīng)發(fā)生區(qū)首當(dāng)其沖。

促進(jìn)帕金森病神經(jīng)發(fā)生的方法

嚙齒動(dòng)物模型已證明，如果得到適當(dāng)?shù)拇碳?，靜止的NSC可以重新激活。例如，與野生型小鼠相比，MPTP小鼠模型的黑質(zhì)中BrdU+和Th+細(xì)胞有所增加。

因此，進(jìn)一步研究可用于增強(qiáng)SVZ NSC再生能力的不同方法非常重要，包括使用多巴胺激動(dòng)劑、小分子、生長(zhǎng)因子和脂質(zhì)。

在下一節(jié)中，我們將討論正在研究的不同方法在嚙齒動(dòng)物PD模型中重新激活NSC和刺激SVZ中神經(jīng)發(fā)生的效果（圖5）。

一、藥物干預(yù)：靶向神經(jīng)再生通路

1、多巴胺受體激動(dòng)劑促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞自我更新

多巴胺能藥物（如左旋多巴、普拉克索）除緩解PD運(yùn)動(dòng)癥狀外，可激活神經(jīng)干細(xì)胞增殖：小鼠模型證實(shí)其挽救6-OHDA損傷側(cè)的NSC自我更新能力。

局限性：僅促進(jìn)嗅球神經(jīng)元分化，難修復(fù)紋狀體。

2、經(jīng)典Wnt通路的激活促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生

如前所述，Wnt/β-連環(huán)蛋白通路在調(diào)控成人神經(jīng)發(fā)生中起關(guān)鍵作用，其通路成員可作為促進(jìn)神經(jīng)再生的治療靶點(diǎn)。PD嚙齒類模型及患者腦中活化型Gsk-3β水平升高，提示W(wǎng)nt通路活性受抑。Marchetti實(shí)驗(yàn)室研究表明：激活Wnt/β-catenin通路可增強(qiáng)SVZ神經(jīng)發(fā)生。

關(guān)鍵藥物：

抑制劑	效應(yīng)	模型
AR-AO14418	增加黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，恢復(fù)紋狀體Dat功能	MPTP小鼠
SB216763	促進(jìn)新生神經(jīng)元向紋狀體遷移	6-OHDA小鼠

優(yōu)勢(shì)：突破嗅球局限，實(shí)現(xiàn)多巴胺缺失區(qū)修復(fù)。

二、生長(zhǎng)因子與脂質(zhì)調(diào)控

1、生長(zhǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞自我更新或分化

生長(zhǎng)因子（含神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子）對(duì)發(fā)育期大腦神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）的自我更新與分化至關(guān)重要。成年腦室下區(qū)（SVZ）中，生態(tài)位星形膠質(zhì)細(xì)胞可提供生長(zhǎng)因子，NSCs亦接觸富含生長(zhǎng)因子的腦脊液。在嚙齒類PD模型中的研究表明：

BDNF干預(yù)：遺傳性多巴胺神經(jīng)退變小鼠（Girk2突變）中，腹腔注射BNN-20（P14-P60）提升腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Bdnf）濃度，使黑質(zhì)BrdU+/Th+細(xì)胞增加，但SVZ的Pcna+細(xì)胞未變。P45腦室注射DiI示蹤證實(shí)新生多巴胺能神經(jīng)元源自SVZ，表明BDNF特異性促進(jìn)NSC分化而非增殖。

多因子效應(yīng)：腦室灌注表皮生長(zhǎng)因子（Egf）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（Fgf-2）、肝生長(zhǎng)因子（Lgf）或腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，可增加6-OHDA大鼠SVZ分裂細(xì)胞。部分研究觀察到這些BrdU+細(xì)胞同時(shí)表達(dá)Dcx（未成熟神經(jīng)元標(biāo)志），并向鄰近紋狀體遷移。

未解問(wèn)題：需明確Dcx+細(xì)胞能否在紋狀體成熟為功能性神經(jīng)元并改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀。

2、神經(jīng)節(jié)苷脂促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞自我更新

病理關(guān)聯(lián)與核心保護(hù)機(jī)制：神經(jīng)節(jié)苷脂（尤其GM1）缺失是PD重要病理特征，其保護(hù)作用通過(guò)雙重通路實(shí)現(xiàn)：

• 抗α-突觸核蛋白毒性：GM1抑制aSyn病理性聚集，增強(qiáng)GDNF信號(hào)通路；
• 維持干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)：GD3作為靜息態(tài)NSC池的”看門分子”，防止過(guò)度耗竭。臨床證據(jù)顯示PD患者腦內(nèi)GM1水平顯著下降，提示其可作為疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物。

鼻腔給藥研究揭示兩類神經(jīng)節(jié)苷脂的互補(bǔ)功能：

• GD3靶向增殖：激活SVZ區(qū)NSC自我更新（BrdU+/Sox2+↑），但無(wú)法驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元成熟（嗅球Th+無(wú)增加）；
• GM1靶向分化：通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子Nurr1直接調(diào)控Th基因表達(dá)，生成功能性多巴胺能神經(jīng)元。

GD3與GM1互補(bǔ)：

類型	給藥方式	功能	機(jī)制
GD3	鼻給藥	激活SVZ-NSC增殖	抑制p21細(xì)胞周期抑制劑
GM1	鼻給藥	生成功能性多巴胺能神經(jīng)元	激活Nurr1調(diào)控Th表達(dá)

突破方向：GD3→GM1序貫治療或可同時(shí)實(shí)現(xiàn)”擴(kuò)增NSC池”與”定向分化為多巴胺能神經(jīng)元”，為神經(jīng)再生療法提供新范式。

三、外源性神經(jīng)干細(xì)胞移植

神經(jīng)干細(xì)胞移植作為促進(jìn)帕金森病神經(jīng)發(fā)生的關(guān)鍵策略，通過(guò)直接補(bǔ)充丟失的多巴胺能神經(jīng)元實(shí)現(xiàn)功能修復(fù)。其核心突破在于：

• 細(xì)胞來(lái)源革新——誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）經(jīng)重編程技術(shù)規(guī)避倫理限制，分化為中腦多巴胺能神經(jīng)元（A9亞型），移植后存活率超70%。
• 精準(zhǔn)分化控制——激活Wnt通路誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子LMX1A表達(dá)，確保神經(jīng)元具運(yùn)動(dòng)調(diào)控功能（與嗅球神經(jīng)元區(qū)分）；
• 結(jié)構(gòu)功能重建——移植5個(gè)月后，人源神經(jīng)元與宿主紋狀體中型棘神經(jīng)元形成功能性突觸，改善運(yùn)動(dòng)癥狀。
• 現(xiàn)存挑戰(zhàn)：移植神經(jīng)元可能受宿主α-突觸核蛋白病理侵襲出現(xiàn)路易小體，需聯(lián)合抗病理策略（如α-syn清除）形成“細(xì)胞替代-病理阻斷”雙軌療法以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期療效。

未來(lái)方向

有證據(jù)支持內(nèi)源性NSCs和多能干細(xì)胞衍生神經(jīng)元的再生潛力。這兩種干細(xì)胞都是值得研究的干細(xì)胞來(lái)源，因?yàn)榧?xì)胞移植是治療局部損傷的可行方法。例如老年癡呆癥的黑質(zhì)。然而，對(duì)于阿爾茨海默病等神經(jīng)元缺失更為彌漫的疾病，甚至是大腦皮層乙酰膽堿能神經(jīng)元缺失的帕金森病，神經(jīng)元移植是不夠的。

因此，我們應(yīng)該對(duì)這兩種方法進(jìn)行投資，以確保開(kāi)發(fā)出一種更加個(gè)性化的方法，使局部和彌漫性腦損傷后的人腦再生。

內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的臨床轉(zhuǎn)化瓶頸：為了使內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 成為促進(jìn)腦再生的有效干細(xì)胞來(lái)源，我們需要確定休眠NSC被重新激活的程度、它們產(chǎn)生不同類型神經(jīng)元（包括多巴胺能神經(jīng)元）的能力，以及它們完全整合到局部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的能力。

事實(shí)上，未來(lái)的研究需要評(píng)估來(lái)自腦室下區(qū) (SVZ) 的NSC能否產(chǎn)生正確亞型的功能性多巴胺能神經(jīng)元（例如，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元或嗅球多巴胺能神經(jīng)元），這些神經(jīng)元能否整合到局部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)并長(zhǎng)期存活。

人腦NSCs認(rèn)知局限與技術(shù)突破：成人與衰老人腦室下區(qū)（SVZ）神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）的研究受限于人腦組織稀缺及離體研究的技術(shù)壁壘。

然而新技術(shù)正以空前分辨率解析人NSCs：大型聯(lián)合項(xiàng)目已繪制新生兒、嬰幼兒、成人及衰老腦的NSCs圖譜，揭示其分子指紋與神經(jīng)發(fā)生潛能。人腦單細(xì)胞圖譜的興起進(jìn)一步解析神經(jīng)元亞型網(wǎng)絡(luò)，理解這種多樣性對(duì)再生療法至關(guān)重要。

人腦移植研究的突破與警示：人胎中腦組織成功移植至帕金森病患者黑質(zhì)或紋狀體后，隨訪3-24年證實(shí)移植多巴胺能神經(jīng)元長(zhǎng)期存活并重建神經(jīng)支配。但部分移植神經(jīng)元出現(xiàn)路易小體病理，伴隨臨床癥狀復(fù)發(fā)，這強(qiáng)調(diào)需同步抑制病理進(jìn)程與促進(jìn)神經(jīng)再生。

這些發(fā)現(xiàn)顛覆認(rèn)知：證明衰老/病變腦仍具顯著可塑性，其機(jī)制雖未明確，但為內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）修復(fù)提供理論框架。新生神經(jīng)元同樣發(fā)展出PD病理，警示單純神經(jīng)元替代無(wú)法實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期療效。

未來(lái)治療范式的根本轉(zhuǎn)變：因此，要成功治療帕金森病，需要采取一種多管齊下的方法，將刺激腦再生和改善病情的策略結(jié)合起來(lái)，以防止新的多巴胺能神經(jīng)元發(fā)展為疾病病理，并阻止病情進(jìn)展。

主要參考資料：

[1]https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(25)00137-7

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