過敏性鼻炎是一種非常普遍的鼻粘膜慢性炎癥性疾病，對患者的健康和生活質(zhì)量造成重大負擔(dān)。目前的過敏性鼻炎療法無法恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)或受到特定過敏原的限制。迫切需要過敏性鼻炎的潛在治療策略。

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是源自中胚層的多能干細胞，可以很容易地從各種來源中分離出來。由于其多向潛能和免疫調(diào)節(jié)能力，間充質(zhì)干細胞為多種臨床病癥提供了一種很有前途的治療選擇，許多臨床試驗已經(jīng)開始測試間充質(zhì)干細胞對多種疾病的治療效果。MSC具有強大的免疫調(diào)節(jié)作用和遷移至炎癥部位的能力。

最近，間充質(zhì)干細胞的療法已被證明可有效治療各種炎癥和自身免疫性疾病。此外，幾種AR動物模型表明，MSCs可以有效改善AR的癥狀。更重要的是，間充質(zhì)干細胞對過敏性炎癥中的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)具有顯著的免疫調(diào)節(jié)特性。在此，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科報告了MSCs在過敏性氣道炎癥中的免疫調(diào)節(jié)作用。

過敏性鼻炎中的免疫反應(yīng)

由吸入季節(jié)性或常年性過敏原引發(fā)的鼻粘膜過敏性免疫反應(yīng)包括由IgE介導(dǎo)的肥大細胞立即釋放化學(xué)介質(zhì)，以及以招募其他效應(yīng)細胞（包括嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和Th2細胞）為特征的晚期反應(yīng)，這些細胞對AR的免疫病理學(xué)有很大貢獻。此外，上皮細胞、第2組先天淋巴細胞（ILC2s）、抗原呈遞細胞、B細胞和調(diào)節(jié)性T細胞都參與了過敏性免疫反應(yīng)（圖1）。

鼻粘膜中的過敏性免疫反應(yīng)是由吸入季節(jié)性或常年性過敏原引發(fā)的，其特征是IgE介導(dǎo)的反應(yīng)和2型炎癥。上皮細胞和包括嗜酸性粒細胞、Th2細胞、ILC2、M2巨噬細胞、抗原呈遞DC和B淋巴細胞在內(nèi)的各種炎癥細胞參與過敏性免疫反應(yīng)。由于各種炎癥細胞、多種細胞因子、趨化因子和這些炎癥細胞產(chǎn)生的有毒顆粒蛋白的復(fù)雜相互作用，慢性炎癥在鼻粘膜中發(fā)展。

目前治療過敏性鼻炎的策略

目前AR的治療選擇包括患者教育、避免刺激物和過敏原、藥物治療和過敏原免疫治療 (AIT)。藥物療法，包括鼻用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑 (LRA) 和肥大細胞膜穩(wěn)定劑，靶向參與過敏性炎癥的免疫細胞和重要介質(zhì)以控制癥狀（圖1）。藥物療法的選擇取決于癥狀的嚴重程度、治療的有效性和安全性、當(dāng)前的治療、對治療的歷史反應(yīng)以及對睡眠和工作效率的影響。

間充質(zhì)干細胞在治療過敏性鼻炎中的作用

關(guān)于AR的治療策略，現(xiàn)有的主要藥物療法只能治療癥狀和炎癥，但不能逆轉(zhuǎn)免疫失衡狀態(tài)。AIT是目前唯一旨在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的治療方法；但僅限于特定的過敏原，長期治療有誘發(fā)全身過敏反應(yīng)的風(fēng)險。因此，迫切需要潛在的治愈性療法。

干細胞療法的出現(xiàn)給治療AR帶來了新的機遇和挑戰(zhàn)。研究調(diào)查了MSCs在治療各種過敏性疾病中的效率。2009年，一項研究表明脂肪來源的MSCs可以在小鼠模型中治療AR，從那時起，越來越多的研究證明了MSCs在AR動物模型中的治療效果。

在AR小鼠和大鼠模型中，MSCs有效減少了打噴嚏和揉鼻子的次數(shù)，并通過減少炎癥細胞的浸潤減輕了鼻粘膜的局部炎癥；減少IgE、組胺、白三烯和2型細胞因子的釋放；和降低血清IL-4和IL-6水平。來自各種資源（包括iPSC、BM、脂肪組織、人類UC、扁桃體和人類脫落的乳牙）的MSC的作用已經(jīng)得到評估。

在MSC治療的AR動物模型中，MSC治療的效果持續(xù)時間為5至30天。MSC治療AR的長期療效需要進一步評估。盡管尚未完全證明MSCs在AR患者中的治療效果，但已經(jīng)注冊了多項臨床試驗以確認MSCs的效果（表2）。

表2. 基于間充質(zhì)干細胞治療過敏性鼻炎和哮喘的臨床試驗。所有信息均來自http://clinicaltrials.gov/。

間充質(zhì)干細胞治療的免疫調(diào)節(jié)機制

在經(jīng)MSC處理的AR小鼠中，MSC可增強Treg的作用，恢復(fù)Th1/Th2 細胞的免疫平衡，并調(diào)節(jié)2型免疫反應(yīng)的關(guān)鍵細胞和分子。MSC免疫調(diào)節(jié)作用的潛在機制與細胞間接觸以及細胞外囊泡 (EV) 和可溶性因子有關(guān)（圖2）。

MSCs可以增強Treg細胞的作用，恢復(fù)Th1/Th2細胞的免疫平衡，促進M1巨噬細胞向M2巨噬細胞的轉(zhuǎn)變，恢復(fù)上皮屏障的完整性，調(diào)節(jié)2型免疫反應(yīng)的關(guān)鍵細胞和分子。MSCs免疫調(diào)節(jié)作用的潛在機制與細胞間接觸、細胞外囊泡和可溶性因子有關(guān)。

細胞間接觸的免疫調(diào)節(jié)：活化的MSCs遷移并與各種免疫細胞相互作用以調(diào)節(jié)其功能，研究表明細胞與細胞的接觸在MSCs的免疫調(diào)節(jié)作用中起著重要作用。

EV介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)：外泌體是由直徑從30到200nm不等的細胞產(chǎn)生的EV。由于外泌體攜帶核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和代謝物，它們是健康和疾病中短距離和長距離細胞間通訊的重要介質(zhì)。MSC可以釋放外泌體/EV，越來越多的人認為它們是負責(zé)MSC治療功能的關(guān)鍵旁分泌因子，并已在免疫調(diào)節(jié)中用作無細胞療法。與其親本細胞相比，MSC-EVs保留了其免疫抑制作用，可能具有更高的安全性，并且可以在不喪失功能的情況下儲存。

基于外泌體在藥物遞送中的性能，外泌體被設(shè)計用于遞送多種治療有效載荷，例如小分子和核酸藥物，以實現(xiàn)靶向藥物遞送，這在基于 MSC的鼻內(nèi)遞送治療AR中具有前景。

可溶性因子介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)：各種研究已經(jīng)證明了MSCs產(chǎn)生的可溶性因子在免疫調(diào)節(jié)中的重要作用。

越來越多的證據(jù)表明，MSC分泌的可溶性因子可以調(diào)節(jié)T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。Tregs通過產(chǎn)生IL-10和TGF-β在維持對過敏原的免疫耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用。已發(fā)現(xiàn)2型免疫反應(yīng)和Treg之間的失衡在過敏性疾病的免疫病理學(xué)中是有效的。

結(jié)論與展望

盡管有適當(dāng)?shù)闹改现笇?dǎo)的藥物治療，10%–20%的過敏性鼻炎患者對治療沒有反應(yīng)并且對他們的癥狀仍然不滿意。與現(xiàn)有僅緩解過敏癥狀的藥物療法相比，MSCs對先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)具有顯著的免疫調(diào)節(jié)特性，可增強Tregs的作用，恢復(fù)Th1/Th2細胞的免疫平衡，對抗2型免疫反應(yīng)。

因此，間充質(zhì)肝細胞治療不僅可以緩解過敏性鼻炎的癥狀，還可以恢復(fù)免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，是一種很有前途的治療過敏性鼻炎的策略。

參考資料：王明，趙 南， 王春， 金正斌， 張麗。 間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)特性：過敏性鼻炎的潛在治療策略。過敏。 2023 年；00 : 1-16。doi: 10.1111/all.15729

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