間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的作用機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的組織和器官再生能力以及免疫調(diào)節(jié)特性。MSC通過(guò)多種途徑發(fā)揮作用：

• (1) MSC可以分化并整合到靶組織中。
• (2) MSC分泌多種因子，包括細(xì)胞因子、血管生成因子和抗凋亡因子，作為旁分泌作用。
• (3) 它們分泌細(xì)胞外囊泡 (EV)，被靶細(xì)胞吸收并影響細(xì)胞功能。
• (4) MSC會(huì)發(fā)生細(xì)胞凋亡，并被組織巨噬細(xì)胞吞噬，從而改變巨噬細(xì)胞功能。
• (5) MSC可以通過(guò)細(xì)胞間受體相互作用或通過(guò)線粒體轉(zhuǎn)移進(jìn)行細(xì)胞間接觸發(fā)揮作用。

總體而言，MSCs在RA治療中的作用機(jī)制在于兩點(diǎn)：一是抑制免疫反應(yīng)，消除炎癥，恢復(fù)機(jī)體免疫平衡；二是在免疫調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)上，促進(jìn)軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞增殖，抑制破骨細(xì)胞活性，從而促進(jìn)骨和軟骨的修復(fù)（圖1）。

01、MSCs在RA中的免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)

1.1、MSCs的免疫調(diào)節(jié)特性

眾所周知，MSCs能夠?qū)ο忍煨院瓦m應(yīng)性免疫反應(yīng)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，其免疫調(diào)節(jié)功能主要通過(guò)細(xì)胞間接觸和旁分泌活性與T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷 (NK) 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞 (DC) 和中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。所有這些機(jī)制都可能有助于緩解RA的炎癥。

MSC通過(guò)與細(xì)胞表面分子和受體相互作用，直接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的各種下游通路，從而影響細(xì)胞增殖、效應(yīng)物產(chǎn)生和細(xì)胞存活。MSC上參與此類細(xì)胞間相互作用的兩個(gè)主要分子是共刺激分子PDL1和TNF配體超家族成員。通過(guò)旁分泌作用，MSC的分泌蛋白組包含豐富的免疫抑制分子、生長(zhǎng)因子、趨化因子、細(xì)胞外載體(EVs)、補(bǔ)體成分和各種代謝物。

MSCs可產(chǎn)生一系列生物活性分子，如一氧化氮、吲哚胺 2,3-雙加氧酶 (IDO) 、腫瘤壞死因子 (TNF) 刺激基因 (TSG)-6、前列腺素 E2 (PGE2) 、白細(xì)胞介素 (IL)-1 受體拮抗劑、IL-6、IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 (TGF)-β1、血紅素加氧酶-1、人類白細(xì)胞抗原-G5、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (HGF) 、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，以及趨化因子的拮抗變體，如CC趨化因子配體9、CXC趨化因子受體(CXCR) 3、CC趨化因子受體5。這些分泌因子有助于免疫調(diào)節(jié)、組織重塑和再生過(guò)程中的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。

然而，MSC的免疫調(diào)節(jié)特性并非與生俱來(lái)且不可改變，其可塑性依賴于炎癥微環(huán)境的誘導(dǎo)。有報(bào)道指出，細(xì)胞因子激活PI3K和AKT啟動(dòng)糖酵解，這是產(chǎn)生高水平趨化因子、粘附分子和效應(yīng)分子的關(guān)鍵；凋亡小體可賦予MSC增強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)特性；細(xì)胞外基質(zhì)和支架也支持MSC的免疫調(diào)節(jié)功能；MSC也可以犧牲自身來(lái)完成免疫抑制的使命。

在炎癥環(huán)境（高水平的IFN-γ和TNF-α）下，MSC轉(zhuǎn)變?yōu)門oll樣受體（TLR）3引發(fā)的抗炎表型，也稱為MSC。在缺乏炎癥環(huán)境（低水平的 IFN-γ 和 TNF-α）的情況下，MSC會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)門LR4啟動(dòng)的促炎表型，也稱為MSC。總體而言，MSC的免疫調(diào)節(jié)效力受其微環(huán)境中存在的炎癥介質(zhì)的種類和濃度的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。

1.2、MSCs在RA中重建免疫耐受

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制涉及先天免疫、獲得性免疫、細(xì)胞因子和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。利用 MSC 的免疫調(diào)節(jié)功能，可以與RA病理相關(guān)的免疫細(xì)胞相互作用，改善患者的炎癥微環(huán)境，重塑患者的免疫耐受性。

T細(xì)胞在RA發(fā)病中的核心地位：T細(xì)胞在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）發(fā)病機(jī)制中起主導(dǎo)作用，其異常激活導(dǎo)致過(guò)度分化為促炎亞群（Th1、Th17、Tfh）。這些細(xì)胞釋放大量淋巴因子（如IL-17、IL-22），直接驅(qū)動(dòng)滑膜炎癥與關(guān)節(jié)破壞，構(gòu)成RA病理的核心環(huán)節(jié)。

1.2.1、MSCs體外調(diào)控T細(xì)胞的直接證據(jù)：多項(xiàng)共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)MSCs可重塑T細(xì)胞平衡：

• 轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控：AD-MSCs使RA患者PBMC中Th2/Treg標(biāo)志物（GATA3、FoxP3）上調(diào)，Th1/Th17標(biāo)志物（T-box21、RORγt）下調(diào)；
• 功能抑制：hUC-MSCs顯著抑制患者外周血及滑液T細(xì)胞增殖活化（CD4?/CD8?），減少促炎因子分泌，并擴(kuò)增Tregs；
• 條件培養(yǎng)基作用：AD-MSCs分泌因子直接降低Th17比例，提升Treg數(shù)量。

1.2.2、MSCs體內(nèi)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的治療效應(yīng)：動(dòng)物模型揭示MSCs通過(guò)T細(xì)胞重編程改善RA：

• 免疫平衡重建：MSCs調(diào)節(jié)脾臟Th17/Treg比例，延緩CIA大鼠關(guān)節(jié)破壞；
• 靶向致病Tfh：hUC-MSCs通過(guò)IDO途徑抑制Tfh分化，阻斷其對(duì)B細(xì)胞的促炎支持；
• 長(zhǎng)間隔給藥優(yōu)勢(shì)：重復(fù)輸注UCB-MSCs提升Treg，下調(diào)IL-1β/IL-6，上調(diào)抗炎因子IL-10。

1.2.3、記憶T細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵機(jī)制：MSCs誘導(dǎo)致病性記憶T細(xì)胞向抗炎表型轉(zhuǎn)化：

• 抑制致病Th17：減少記憶性Th17頻率及IL-17/GM-CSF產(chǎn)生，促其向抗炎狀態(tài)分化；
• 增強(qiáng)Treg功能：提升記憶Treg分泌IL-10/TGF-β的能力，延長(zhǎng)免疫抑制時(shí)效，維持關(guān)節(jié)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

核心結(jié)論：MSCs通過(guò)多途徑重塑T細(xì)胞亞群平衡（Th17↓/Treg↑），直接糾正RA免疫失衡，為臨床干預(yù)提供關(guān)鍵靶點(diǎn)。

1.3、B細(xì)胞在RA中的核心作用及MSC調(diào)控

B細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生自身抗體（ACPA/RF）和調(diào)節(jié)T細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，驅(qū)動(dòng)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）進(jìn)展（80%患者陽(yáng)性）。關(guān)鍵研究表明：

• MSC干預(yù)機(jī)制：MSCs分泌的IL-1受體拮抗劑（IL1Ra）可抑制B細(xì)胞向漿母細(xì)胞分化（CD19?CD138?），減少IgG抗體分泌；
• 功能驗(yàn)證：IL1Ra缺失的MSCs（IL1Ra?/?）無(wú)法阻止B細(xì)胞活化，且在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）模型中加劇關(guān)節(jié)損傷，證實(shí)IL1Ra是MSC調(diào)控B細(xì)胞的核心介質(zhì)。

1.4、樹突狀細(xì)胞的炎癥級(jí)聯(lián)與MSC重塑

樹突狀細(xì)胞（DC）通過(guò)呈遞自身抗原、刺激Th細(xì)胞分化，維持RA慢性炎癥。MSCs通過(guò)獨(dú)特途徑逆轉(zhuǎn)其致病性：

耐受性誘導(dǎo)：藻酸鹽水凝膠包裹的MSCs顯著提升CD39?CD73?表達(dá)，催化ATP水解為腺苷，激活DC的A?A/?B受體，促使未成熟DC轉(zhuǎn)化為耐受性DC（tolDC）；

協(xié)同效應(yīng)：tolDC進(jìn)一步誘導(dǎo)Treg分化，3D共培養(yǎng)證實(shí)MSCs直接抑制DC成熟及促炎因子釋放，阻斷炎癥級(jí)聯(lián)。

1.5、巨噬細(xì)胞極化失衡與MSC再平衡策略

RA滑膜中M1型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)驅(qū)動(dòng)炎癥，MSCs通過(guò)多通路重塑M1/M2平衡：

• 表型轉(zhuǎn)換：hUCB-MSCs經(jīng)TNF-α激活COX-2/TSG-6通路，抑制M1增殖并促進(jìn)M2生成；
• 炎癥小體抑制：下調(diào)NLRP3介導(dǎo)的IL-1β分泌及caspase-1產(chǎn)生，阻斷IL-1β正反饋循環(huán)；
• IL1Ra依賴性：IL1Ra缺失使MSCs喪失M2極化能力，關(guān)節(jié)炎癥改善作用完全失效。

核心結(jié)論：MSCs通過(guò)靶向三大免疫細(xì)胞（B細(xì)胞/DC/巨噬細(xì)胞），系統(tǒng)性糾正RA免疫失衡，其中IL1Ra通路（調(diào)控B細(xì)胞/巨噬細(xì)胞）與腺苷能通路（調(diào)控DC）是關(guān)鍵作用樞紐。

1.6、中性粒細(xì)胞

越來(lái)越多的證據(jù)表明，中性粒細(xì)胞在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的病理生理中起著關(guān)鍵作用，它參與了免疫失調(diào)的啟動(dòng)和持續(xù)。中性粒細(xì)胞在自身免疫損傷發(fā)生的部位豐富，例如受累關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨（SF）和關(guān)節(jié)翳/軟骨界面?；罨闹行粤＜?xì)胞釋放的中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NET）對(duì)于啟動(dòng)和持續(xù)滑膜炎癥至關(guān)重要。

綜上所述，MSCs通過(guò)調(diào)控T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞和多種細(xì)胞因子通路，緩解RA微環(huán)境中促炎和抗炎細(xì)胞因子失衡，從而恢復(fù)RA患者的免疫耐受，從而減輕RA炎癥微環(huán)境對(duì)MSCs的影響，維持MSCs的抗炎能力，是一個(gè)亟待探索的問(wèn)題。

02、MSCs在RA中恢復(fù)滑膜穩(wěn)態(tài)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 的特征是滑膜轉(zhuǎn)變?yōu)樵錾郧忠u性組織，從而導(dǎo)致軟骨和骨的破壞。FLS構(gòu)成關(guān)節(jié)內(nèi)膜，通過(guò)產(chǎn)生基質(zhì)降解酶和 RANKL 等致病介質(zhì)，在破壞性關(guān)節(jié)炎的引發(fā)和持續(xù)中起著重要作用。RANKL促進(jìn)破骨細(xì)胞分化和活化，導(dǎo)致骨侵蝕。據(jù)報(bào)道，MSCs可通過(guò)抑制FLS中RANKL的減少來(lái)改善RA骨侵蝕程度。

綜上所述，MSCs通過(guò)調(diào)控FLS來(lái)恢復(fù)滑膜穩(wěn)態(tài)并抑制骨和軟骨的破壞。如何利用MSCs在其生命周期和活化的不同階段對(duì)FLS產(chǎn)生影響是一個(gè)值得探索的問(wèn)題。

03、MSCs促進(jìn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨代謝和修復(fù)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 是一種慢性炎癥性關(guān)節(jié)疾病，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨損傷。RA的主要特征是骨侵蝕，隨著病情進(jìn)展而逐漸加重。MSC作為成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的祖細(xì)胞來(lái)源，在疾病狀態(tài)下的骨代謝過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，無(wú)論是直接作用還是間接作用。

MSCs在RA骨代謝中的核心作用：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的特征性骨侵蝕源于慢性炎癥對(duì)骨穩(wěn)態(tài)的破壞。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）作為成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的祖細(xì)胞來(lái)源，通過(guò)雙重機(jī)制干預(yù)骨代謝：

1. 直接分化：在特定炎癥因子（如IL-1）刺激下分化為成骨細(xì)胞，或在IL-6/sIL-6R微環(huán)境中向軟骨細(xì)胞分化；
2. 間接調(diào)控：調(diào)節(jié)RANKL/OPG比值（抑制破骨活性）并抑制CXCL10-CXCR3通路（減輕骨破壞）。

3.1、促進(jìn)骨軟骨再生的多途徑協(xié)同機(jī)制

MSCs通過(guò)細(xì)胞自主性與旁分泌效應(yīng)協(xié)同促進(jìn)修復(fù)：

分化證據(jù)：移植的BM-MSCs（GFP標(biāo)記）在軟骨損傷區(qū)檢測(cè)為Ⅱ型膠原?/GFP?雙陽(yáng)性細(xì)胞，證實(shí)直接參與軟骨再生；

旁分泌作用：分泌生長(zhǎng)因子（VEGF、BMPs等）激活三向效應(yīng)：

①修復(fù)受損駐留MSCs，逆轉(zhuǎn)其成骨抑制狀態(tài)；
② 刺激成骨細(xì)胞增殖/礦化，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞募集加速骨重塑；
③ 增強(qiáng)內(nèi)源性軟骨細(xì)胞合成基質(zhì)，驅(qū)動(dòng)血管生成支持軟骨修復(fù)。

綜上所述，MSCs通過(guò)分化為成骨細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞或通過(guò)旁分泌修復(fù)受損的駐留組織，促進(jìn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）炎癥關(guān)節(jié)中的骨和軟骨再生。MSCs還能刺激內(nèi)源性軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的增殖和遷移。如何在RA炎癥微環(huán)境中促進(jìn)MSCs向骨和軟骨的分化，并增強(qiáng)MSCs對(duì)內(nèi)源性軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的調(diào)控，仍是未來(lái)研究的挑戰(zhàn)。

3.2、抑制骨和軟骨破壞

RA骨侵蝕的病理機(jī)制與靶點(diǎn)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的骨破壞源于破骨細(xì)胞異?；罨?/strong>與成骨修復(fù)失衡：

• 關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子：M-CSF/RANKL通過(guò)RANK信號(hào)通路促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6）進(jìn)一步放大此效應(yīng)；
• 病理后果：滑膜中破骨細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致進(jìn)行性骨侵蝕。

MSCs抑制破骨細(xì)胞的核心通路

MSCs通過(guò)CD39-CD73-腺苷軸直接干預(yù)骨破壞：

分子證據(jù)：人牙齦MSCs（GMSC）顯著降低破骨細(xì)胞內(nèi)NF-κB p65/p50水平，抑制RANKL表達(dá)；脂肪MSCs（AD-MSC）獨(dú)立于Treg發(fā)揮抑制作用，阻斷CD39可消除療效；

動(dòng)物驗(yàn)證：GMSC輸注使CIA小鼠骨侵蝕頻率↓60%，關(guān)節(jié)炎評(píng)分↓45%；腺苷受體拮抗劑完全逆轉(zhuǎn)保護(hù)作用。

炎癥微環(huán)境下的雙向調(diào)節(jié)困境

MSCs對(duì)破骨細(xì)胞存在環(huán)境依賴性雙效作用：

• 促破骨效應(yīng)：在基礎(chǔ)條件下，MSCs直接支持CD11b?單核細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化（M-CSF/RANKL增強(qiáng)此作用）；
• 抑制破骨效應(yīng)：高炎癥環(huán)境中，MSCs轉(zhuǎn)而分泌抗破骨因子（如腺苷），逆轉(zhuǎn)骨破壞進(jìn)程。

綜上所述，MSCs通過(guò)減少破骨細(xì)胞的形成，在抑制骨和軟骨的破壞方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。如何增強(qiáng)MSCs在RA炎癥微環(huán)境中的組織保護(hù)作用有待未來(lái)進(jìn)一步研究。

總結(jié)

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的核心價(jià)值在于其多維度免疫重塑與組織修復(fù)能力。當(dāng)前研究已明確三大作用軸心：

免疫再平衡：通過(guò)抑制致病性T細(xì)胞（Th1/Th17）活化、擴(kuò)增調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、阻斷B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向抗炎M2型極化，重建免疫耐受；

微環(huán)境重構(gòu)：分泌IL-1Ra、PGE2等因子中和炎性風(fēng)暴，通過(guò)CD39-CD73-腺苷軸抑制破骨細(xì)胞活化，逆轉(zhuǎn)骨侵蝕進(jìn)程；

組織再生：分化為軟骨細(xì)胞或通過(guò)旁分泌VEGF/HGF等因子激活內(nèi)源性修復(fù)，促進(jìn)血管生成與基質(zhì)合成。

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