阿爾茨海默病（AD）是一種極具破壞性的神經(jīng)認(rèn)知障礙，是導(dǎo)致癡呆的主要原因。目前，雖然有一些抗淀粉樣蛋白單克隆抗體藥物獲批，但這些藥物存在如淀粉樣相關(guān)影像學(xué)異常（ARIAs）、輸液相關(guān)反應(yīng)等副作用，因此開(kāi)發(fā)新的治療策略迫在眉睫。

阿爾茨海默病作為神經(jīng)認(rèn)知障礙 “頭號(hào)殺手”，傳統(tǒng)治療聚焦于淀粉樣蛋白和神經(jīng)原纖維纏結(jié)假說(shuō)，但多款單克隆抗體藥物雖能一定程度改善臨床癥狀，卻伴隨著較高風(fēng)險(xiǎn)的淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（ARIA）及腦萎縮持續(xù)進(jìn)展等問(wèn)題，如 lecanemab、aducanumab、donanemab 等藥物，其副作用發(fā)生率不容小覷，迫切需要全新治療策略。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）療法憑借促血管生成、抗炎、免疫調(diào)節(jié)及組織修復(fù)等多重機(jī)制嶄露頭角，laromestrocel 作為一款異體 MSC 療法，在前期 1 期試驗(yàn)中已展現(xiàn)良好安全性，此次 2a 期試驗(yàn)進(jìn)一步間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病中的療效與安全性。

今天要給大家介紹的，就是一種針對(duì)輕度阿爾茨海默癥的全新療法 ——laromestrocel 間充質(zhì)干細(xì)胞療法，相關(guān)研究成果已發(fā)表于國(guó)際期刊《Nature Medicine》。

《nature》最新臨床結(jié)果！間充質(zhì)干細(xì)胞治療輕度阿爾茨海默癥緩解腦萎縮

2025年3月10日，美國(guó)佛羅里達(dá)州邁阿密朗格韋隆研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊《Nature Medicine》上發(fā)布了一篇《同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞與 laromestrocel 治療輕度阿爾茨海默?。阂豁?xiàng)隨機(jī)對(duì)照 2a 期試驗(yàn)》的研究結(jié)果。

研究的主要目的是評(píng)估 laromestrocel 治療輕度 AD 的安全性，次要目的是探究其在認(rèn)知功能、生活質(zhì)量和腦結(jié)構(gòu)方面的療效。

嚴(yán)謹(jǐn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)：多劑量探索，全面評(píng)估

這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的平行組 2a 期臨床試驗(yàn)，在美國(guó) 10 個(gè)中心開(kāi)展。研究團(tuán)隊(duì)將 120 例臨床診斷為輕度 AD 的患者進(jìn)行篩查，最終 50 例患者入組?；颊甙?1:1:1:1 隨機(jī)分為 4 組，分別接受不同的輸液方案：

• 第 1 組（安慰劑組）：每月輸注 1 次安慰劑，共 4 次（n = 12）。
• 第 2 組（2500 萬(wàn)個(gè)細(xì)胞單劑量組）：第 1 天輸注 2500 萬(wàn)個(gè) laromestrocel 細(xì)胞，隨后 3 個(gè)月每月輸注 1 次安慰劑（n = 13）。
• 第 3 組（2500 萬(wàn)個(gè)細(xì)胞多劑量組）：每月輸注 1 次 2500 萬(wàn)個(gè) laromestrocel 細(xì)胞，共 4 次（n = 13）。
• 第 4 組（1 億個(gè)細(xì)胞多劑量組）：每月輸注 1 次 1 億個(gè) laromestrocel 細(xì)胞，共 4 次（n = 11） 。

療效初顯：認(rèn)知改善，腦萎縮減緩

臨床評(píng)估改善：與安慰劑組相比，laromestrocel 治療組在 39 周時(shí)多項(xiàng)臨床評(píng)估指標(biāo)表現(xiàn)更優(yōu)。在綜合 AD 評(píng)分（CADS）上，第 2 組與安慰劑組的變化差異為 0.38，提示疾病進(jìn)展有所減緩。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（MoCA）和日常生活活動(dòng)能力評(píng)估（ADCS-ADL）等方面，laromestrocel 治療組也呈現(xiàn)出改善趨勢(shì)，其中 MoCA 評(píng)分在第 2 組和聯(lián)合治療組（第 2 – 4 組）與安慰劑組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（圖1）

圖1：1-4 組采用顏色編碼：第 1 組（安慰劑；黑色）、第 2 組（25 M × 1；藍(lán)色）、第 3 組（25 M × 4；橙紅色）和第 4 組（100 M × 4；洋紅色）。從基線（CFB）到第 39 周的新型綜合阿爾茨海默病評(píng)分 (CADS) 的變化。

減緩腦萎縮：在腦萎縮方面，laromestrocel 治療效果顯著。與安慰劑組相比，所有治療組聯(lián)合（第 2 – 4 組）在 39 周時(shí)全腦體積萎縮減緩了 48.4%，左側(cè)海馬體體積萎縮減緩了 61.9%。多個(gè)腦區(qū)，如顳葉、額葉等的萎縮也得到了明顯改善。

圖2：使用 laromestrocel 與使用安慰劑治療的 AD 患者的體積 MRI 評(píng)估。

減輕神經(jīng)炎癥：通過(guò)擴(kuò)散張量成像（DTI）測(cè)量發(fā)現(xiàn)，laromestrocel 治療組的扣帶回皮質(zhì)平均擴(kuò)散率（MD）降低，表明神經(jīng)炎癥減輕，其中第 2 組與安慰劑組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

血清生物標(biāo)志物變化：研究還檢測(cè)了血清生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)安慰劑組中可溶性 TIE2（sTIE2）水平逐漸升高，而 laromestrocel 治療組中 sTIE2 水平在治療期間顯著降低，這表明 laromestrocel 可能通過(guò)調(diào)節(jié) TIE2 信號(hào)通路發(fā)揮促血管生成和抗炎作用。（圖3）

圖3：a、b、Pearson 相關(guān)性分析顯示第 39 周時(shí)雙側(cè)海馬（a）和整個(gè)大腦（b）萎縮減少與 MMSE-2 評(píng)分改善之間的相關(guān)性。

雙側(cè)腦室擴(kuò)大減少與 MMSE-2 評(píng)分改善之間的相關(guān)性也很明顯（c）。在指定時(shí)間點(diǎn)收集的血清通過(guò) Meso Scale Discovery (MSD) 分析 TIE2（d）。

安全性卓越：無(wú) ARIA，耐受性良好

研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，即安全性終點(diǎn)。在任何一次輸液后 4 周內(nèi)，4 組患者中出現(xiàn)治療期間嚴(yán)重不良事件（TE-SAE）的比例相似：第 1 組為 0%；第 2 組為 7.7%；第 3 組為 7.7%；第 4 組為 9.1%。

所有 TE-SAE 均與患者的既往疾病相關(guān)，與研究產(chǎn)品無(wú)關(guān)且均已解決。此外，試驗(yàn)中未觀察到輸液相關(guān)反應(yīng)、超敏反應(yīng)或 ARIAs，laromestrocel 在單劑量和多劑量給藥方案中均表現(xiàn)出良好的耐受性。

總結(jié)與展望

這項(xiàng) 2a 期研究進(jìn)一步證實(shí)了 laromestrocel 治療輕度 AD 的安全性，無(wú)論是單劑量還是多劑量給藥。同時(shí)，研究也初步顯示出其在改善認(rèn)知功能、生活質(zhì)量和減緩腦萎縮方面的療效。與現(xiàn)有抗淀粉樣蛋白抗體治療相比，laromestrocel 不存在 ARIAs 風(fēng)險(xiǎn)，為 AD 治療開(kāi)辟了新的方向。

不過(guò)，該研究也存在一些局限性，如樣本量較小、研究持續(xù)時(shí)間較短、CADS 評(píng)分尚未經(jīng)過(guò)驗(yàn)證等。未來(lái)，還需要開(kāi)展更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間的研究，進(jìn)一步明確 laromestrocel 的安全性和有效性，探索其最佳治療方案，期待這種療法能早日為廣大阿爾茨海默癥患者帶來(lái)更有效的治療選擇。

參考資料：https://www.nature.com/articles/s41591-025-03559-0#Sec2

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