2020年10月29日，廣州一家三甲醫(yī)院聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院在行業(yè)期刊《細(xì)胞增殖》上發(fā)表了一篇關(guān)于《人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞異體移植治療卵巢功能不全早產(chǎn)臨床分析》的研究成果。

研究表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療患者可改善卵泡生長(zhǎng)，尤其是在移植前閉經(jīng)時(shí)間較短的患者中。該療法有效地挽救了卵巢功能，沒有嚴(yán)重的不良事件。并且在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，卵巢功能不全患者成功臨床分娩四例，這些嬰兒均發(fā)育正常。

什么是卵巢功能不全？

卵巢功能不全（POI）是一種導(dǎo)致女性不孕的疾病，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常（如閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)或頻發(fā)）、促性腺激素水平升高（特別是FSH），以及雌激素水平降低。

這種狀況并不是永久性的，患者可能會(huì)經(jīng)歷間歇性的月經(jīng)周期，并且有極小的可能性自然懷孕。POI是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，意味著卵巢功能可能有所波動(dòng)，有時(shí)甚至可以恢復(fù)一段時(shí)間的功能。然而，在某些情況下，POI可能會(huì)逐漸惡化并最終導(dǎo)致卵巢早衰。具體來說，如果卵巢功能繼續(xù)下降，卵泡數(shù)量減少到一定程度，卵巢將無法再維持正常的排卵和激素分泌功能，進(jìn)而演變?yōu)槁殉苍缢ァ?/p>

目前臨床主要使用激素替代治療(HRT)以改善POI患者的臨床癥狀，但長(zhǎng)期使用該治療方法會(huì)增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且停藥后患者圍絕經(jīng)期的癥狀容易再次出現(xiàn)，同時(shí)該種方法無法修復(fù)患者自身卵巢功能。因此，需要尋找更安全有效的治療方法，迫在眉睫。

什么是間充質(zhì)干細(xì)胞？

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)是一種具有低免疫原性、高分化能力和旁分泌特性的多能干細(xì)胞，可從骨髓、胎盤、脂肪、臍帶及羊水、月經(jīng)血等間質(zhì)組織中提取而來。目前，MSCs被廣泛用于治療血液、神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)、心血管和皮膚等多種不同系統(tǒng)疾病，并顯示出良好的療效。

MSCs治療生殖系統(tǒng)疾病的有效性同樣被臨床前和臨床研究證實(shí)。其中，多種來源的MSCs均能不同程度地促使POI動(dòng)物模型恢復(fù)動(dòng)情周期、提高生殖激素水平、增加各級(jí)卵泡數(shù)目、改善生育能力。研究發(fā)現(xiàn)，MSCs進(jìn)入受損卵巢組織后可發(fā)生定向分化，還可通過外泌體傳遞關(guān)鍵的細(xì)胞因子，發(fā)揮促增殖、抗凋亡、抗纖維化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、促進(jìn)血管生成和調(diào)節(jié)自噬等作用，從而改善卵巢功能。

隨著干細(xì)胞研究的發(fā)展，MSCs成為從根本上恢復(fù)POI患者生育能力的一種潛在治療手段，通過增加不同發(fā)育階段的卵泡數(shù)，改善POI患者卵巢內(nèi)分泌功能并促使月經(jīng)恢復(fù)，幫助患者獲得良好妊娠結(jié)局，展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用前景。

在本研究中，我們將符合GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）標(biāo)準(zhǔn)的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSCs）原位注射到POI患者的卵巢中，觀察UCMSCs的治療效果。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢功能不全，四例患者成功分娩！

方法：本研究共納入61例確診為POI的患者，按照GMP標(biāo)準(zhǔn)分離培養(yǎng)UCMSCs，在陰道超聲引導(dǎo)下原位注射至患者卵巢，隨訪期間監(jiān)測(cè)副作用、生命體征及臨床變化，并收集血液學(xué)及影像學(xué)參數(shù)。（見圖1）

結(jié)果

01.治療實(shí)施與卵泡發(fā)育情況

本研究通過超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSCs），評(píng)估了其對(duì)卵巢早衰患者的影響。所有61名患者均接受了首次移植，但后續(xù)的第二輪和第三輪移植參與人數(shù)逐漸減少，導(dǎo)致部分病例失訪。

• 術(shù)后監(jiān)測(cè)顯示，患者的卵泡發(fā)育有顯著改善趨勢(shì)：第一次、第二次及第三次手術(shù)后分別有31.1%（19/61）、11.8%（6/50）和13.3%（4/30）獲得了成熟卵泡。（見圖2）
• 此外，接受單側(cè)注射的三名患者中，注射側(cè)卵巢衍生出了竇卵泡，而非注射側(cè)則未觀察到此現(xiàn)象。
• 值得注意的是，在不同來源的UCMSCs治療效果方面，盡管兩組患者在每次隨訪中出現(xiàn)MFC的比例有所差異，但在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并無顯著區(qū)別。
• 然而，在第二次移植后的第五次隨訪中，MFC的發(fā)展率明顯高于其他情況。這表明，雖然細(xì)胞系之間的總體療效相似，但在特定時(shí)間點(diǎn)可能存在差異。

02.卵母細(xì)胞獲取與妊娠成果

共有15例患者接受了取卵治療，并記錄了她們的基本特征，包括取卵周期、胚胎移植次數(shù)等信息。

結(jié)果顯示：4例胎兒分娩時(shí)沒有出生缺陷，其中1例為自然受孕，其余3例來自ICSI受精類型。一位患者在接受體外受精后成功妊娠，產(chǎn)前檢查超聲掃描顯示胎兒發(fā)育正常。微衛(wèi)星位點(diǎn)分析確認(rèn)了胎兒與母親之間的遺傳關(guān)系，排除了供體UCMSC的影響。（見圖3）

03.主要結(jié)果與基線特征的相關(guān)性

為了探討療效與基線特征之間的關(guān)系，我們將19例獲得成熟卵泡的患者與42例未獲得者的臨床特征進(jìn)行了比較。

發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)成熟卵泡組患者的血E2水平高于無MFC組，而AMH水平≥0.06 ng/mL的比例也更高（36.8%vs21.4%）。閉經(jīng)持續(xù)時(shí)間和AFC是影響療效的主要因素之一，前者越短、后者越多，治療成功的可能性越大

04.影響干細(xì)胞治療療效的因素探討

進(jìn)一步分析表明，閉經(jīng)時(shí)間和術(shù)前AFC是影響治療效果的關(guān)鍵因素。根據(jù)閉經(jīng)時(shí)間分組，閉經(jīng)超過3年的患者在前兩輪UCMSC移植中的出現(xiàn)成熟卵泡發(fā)生率顯著低于其他組別。

同時(shí)，術(shù)前存在竇卵泡的患者更有可能從治療中受益。年齡作為另一個(gè)重要因素，在本次研究中并未顯示出顯著影響，但在35歲以上女性中觀察到了更好的AFC發(fā)展。此外，身體質(zhì)量指數(shù)對(duì)卵泡發(fā)育參數(shù)沒有顯著影響。

05.不良反應(yīng)

干細(xì)胞治療的安全性是臨床應(yīng)用時(shí)最受關(guān)注的問題。本次試驗(yàn)中，所有患者均未出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重副作用或并發(fā)癥。但有5例患者出現(xiàn)輕微后遺癥，這些后遺癥是短暫的，經(jīng)過休息和簡(jiǎn)單的治療即可緩解。

討論

本研究對(duì)61例卵巢早衰（POI）患者實(shí)施UCMSC移植并隨訪，全程未出現(xiàn)與治療相關(guān)的顯著并發(fā)癥，驗(yàn)證了其安全性。注射干細(xì)胞后，卵巢內(nèi)可見不同階段卵泡（AFC、DFC、MFC），接受單側(cè)注射的3例患者，僅移植UCMSC的卵巢有卵泡發(fā)育，未移植側(cè)無發(fā)育跡象，有力佐證了治療有效性。

另有2例患者恢復(fù)正常月經(jīng)，其中1例隨訪時(shí)雙側(cè)卵巢各有10余個(gè)竇卵泡發(fā)育，展現(xiàn)出卵巢功能的良好恢復(fù)態(tài)勢(shì)，總體表明UCMSC在POI臨床治療前景可觀。

療效差異及影響因素

1. 療效局限：多數(shù)患者受益于干細(xì)胞治療完成試驗(yàn)，但部分療效欠佳。閉經(jīng)三年以上患者治療效果不明顯，因這組患者內(nèi)分泌紊亂及卵巢功能不全問題更嚴(yán)重，短期單純依靠UCMSCs難以快速恢復(fù)卵巢功能。
2. 年齡因素：高齡患者在第三次移植后AFC增多，雖樣本量小，但提示老年女性對(duì)原始卵泡激活效果可能更佳。
3. 關(guān)鍵預(yù)測(cè)指標(biāo)：經(jīng)邏輯回歸分析，單因素層面閉經(jīng)持續(xù)時(shí)間與卵巢AFC是影響因素，多因素分析中僅術(shù)前總AFC顯著相關(guān)，意味著術(shù)前AFC存在與否可預(yù)判UCMSC移植后獲取MFC的難易程度，術(shù)前有AFC的患者或更受益。

潛在機(jī)制探討

大量臨床前研究探索MSC治療卵巢功能障礙動(dòng)物模型的機(jī)制。MSC能分泌多種生長(zhǎng)因子，如VEGF、FGF-2等，可上調(diào) Bcl-2、減少細(xì)胞凋亡、促新血管生成、延緩卵巢衰老；還能通過調(diào)節(jié)纖維化相關(guān)因子發(fā)揮抗纖維化作用，抑制卵巢纖維化進(jìn)程；另外，其抗炎與免疫調(diào)節(jié)功能可上調(diào)抗炎Treg細(xì)胞、抑制促炎Th17細(xì)胞，PGE2上調(diào)與IDO表達(dá)也參與免疫抑制，抑制巨噬細(xì)胞、DC等，但詳細(xì)分子機(jī)制仍待進(jìn)一步闡釋。

結(jié)論

綜上所述，試驗(yàn)表明，UCMSCs可改善卵泡生長(zhǎng)，尤其是在移植前閉經(jīng)時(shí)間較短的患者中。該療法有效地挽救了卵巢功能，沒有嚴(yán)重的不良事件。盡管目前的研究提出的一些問題需要進(jìn)一步證實(shí)，例如干細(xì)胞療效的持續(xù)時(shí)間、區(qū)分更適合這種療法的臨床病例、驗(yàn)證UCMSCs的劑量，但該研究無疑為POI提供了一種未來可能的治療方案，并指定了一些選擇適合UCMSC移植患者的指導(dǎo)原則。

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參考資料：

Clinical analysis of human umbilical cord mesenchymal stem cell allotransplantation in patients with premature ovarian insufficiencyLong Yan,??Yixuan Wu,??Li Li,??Jun Wu,??Feiyan Zhao,??Zheng Gao,??Wenjing Liu,??Tianda Li,??Yong Fan,??Jie Hao,??Jianqiao Liu,??Hongmei Wang

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