導(dǎo)語(yǔ)：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）來(lái)源廣泛，具有多向分化能力，在免疫調(diào)節(jié)、造血、組織修復(fù)等過程中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞微環(huán)境通常指細(xì)胞間基質(zhì)、其他細(xì)胞、細(xì)胞因子和體液成分，也是細(xì)胞相互作用的場(chǎng)所。本文將討論微環(huán)境中間充質(zhì)干細(xì)胞分化特點(diǎn)及其微環(huán)境的特點(diǎn)。

本文將介紹間充質(zhì)干細(xì)胞是如何分化的以及間充質(zhì)干細(xì)胞與微環(huán)境有什么聯(lián)系和作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞是如何分化的？與微環(huán)境有什么聯(lián)系和作用？

2022年8月20日，山西白求恩醫(yī)院攜手美國(guó)波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院布萊根婦女醫(yī)院在國(guó)際期刊《Stem cell research and treatment》上發(fā)布了一篇《間充質(zhì)干細(xì)胞及其微環(huán)境》。

本文將討論MSCs及其微環(huán)境的特點(diǎn)，以及MSCs與疾病中微環(huán)境的相互作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞是如何分化的

成骨分化

生理?xiàng)l件下，微環(huán)境可以支持間充質(zhì)干細(xì)胞并決定其命運(yùn)。在小鼠口腔組織中，Runx2 ⁺微環(huán)境細(xì)胞位于頸環(huán)的外側(cè)邊緣。這些細(xì)胞通過IGF-2信號(hào)維持門牙間充質(zhì)組織的穩(wěn)定性。Runx2基因可以編碼轉(zhuǎn)錄因子，這些轉(zhuǎn)錄因子在骨和門牙的早期發(fā)育中非常重要。

研究發(fā)現(xiàn)，Runx2在門牙近端區(qū)域的Gli1 ⁺細(xì)胞亞群中表達(dá)，Runx2的缺失會(huì)損害小鼠門牙的生長(zhǎng)速度。當(dāng)小鼠牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成牙本質(zhì)細(xì)胞和牙髓細(xì)胞時(shí)，Runx2 ⁺微環(huán)境細(xì)胞的位置沒有發(fā)生變化。

IGF1 是骨基質(zhì)中含量最豐富的生長(zhǎng)因子之一，可通過 mTOR 通路促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。此外，雌激素可與其 α 和/或 β 受體結(jié)合，通過激活 p38 MAPKs/NF-κB 和 BMPs/WNT/β-catenin 信號(hào)通路誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。

軟骨發(fā)生分化

間充質(zhì)干細(xì)胞分化為軟骨細(xì)胞需要各種啟動(dòng)子和抑制劑。微環(huán)境含有可溶性細(xì)胞因子、附近細(xì)胞、周圍基質(zhì)和物理刺激，所有這些都在決定間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞命運(yùn)和軟骨形成分化中起著至關(guān)重要的作用。例如，最低水平的 Wnt 信號(hào)活性是間充質(zhì)干細(xì)胞軟骨形成所必需的。軟骨形成需要該通路的輕度激活，因?yàn)?Wnt 信號(hào)的過度表達(dá)會(huì)對(duì)軟骨形成分化產(chǎn)生有害影響。

此外，TGFβ 是骨髓微環(huán)境中最豐富的生長(zhǎng)因子，主要來(lái)源于骨基質(zhì)降解和活化的 T 細(xì)胞。它通過 SMAD 或 p38 通路穩(wěn)定 SOX9，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞軟骨形成。 IL-6 可通過激活 ERK1/2 削弱 MSCs 產(chǎn)生軟骨細(xì)胞的能力，并使它們處于未分化狀態(tài) 。

微環(huán)境與間充質(zhì)干細(xì)胞的聯(lián)系

微環(huán)境和間充質(zhì)干細(xì)胞老化

衰老微環(huán)境對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的功能有不利影響。它通過衰老相關(guān)分泌表型 (SASP)、源自衰老細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡和細(xì)胞與細(xì)胞之間的接觸影響間充質(zhì)干細(xì)胞。

衰老細(xì)胞可以分泌生物活性因子。這些因子包括促炎細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、蛋白酶，這些因子被稱為 SASP。至于 SASP，它包含許多與衰老相關(guān)的元素。這些元素影響間充質(zhì)干細(xì)胞的功能，包括增殖、克隆形成、分化、免疫特性、端粒酶活性、細(xì)胞遷移和粘附。

例如，SASP 可以創(chuàng)建主要由 NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)的慢性炎癥微環(huán)境，從而導(dǎo)致 間充質(zhì)干細(xì)胞功能障礙和異常重塑。作為一種趨化因子，與衰老相關(guān)的胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白 4 和 7 可直接誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞中的衰老表型。

與衰老相關(guān)的細(xì)胞外囊泡分泌增加可誘導(dǎo)鄰近細(xì)胞衰老。隨著年齡的增長(zhǎng)，衰老細(xì)胞衍生的 microRNA-183-5p 可誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞衰老。隨著年齡的增長(zhǎng)，細(xì)胞外囊泡中的超長(zhǎng)鏈 C24:1 神經(jīng)酰胺會(huì)增加，這些囊泡可誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞衰老。

缺氧微環(huán)境和間充質(zhì)干細(xì)胞

缺氧微環(huán)境在保持未分化 間充質(zhì)干細(xì)胞表型方面起著至關(guān)重要的作用。它有助于間充質(zhì)干細(xì)胞保持靜止?fàn)顟B(tài)并具有必要的自我更新率。此外，缺氧誘導(dǎo)因子 (HIF) 充當(dāng)缺氧微環(huán)境的分子調(diào)節(jié)器，以控制間充質(zhì)干細(xì)胞的分化和存活。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞常處于缺氧微環(huán)境中，缺氧在誘導(dǎo)成骨分化、增加趨化遷移中起重要作用。對(duì)于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，缺氧微環(huán)境通過HIF-1促進(jìn)其增殖，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的耗氧率降低約3倍。與常氧條件下的間充質(zhì)干細(xì)胞相比，間充質(zhì)干細(xì)胞的分化較少。在缺氧微環(huán)境中，間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞核較大且復(fù)雜性較低，核仁較豐富，核/胞質(zhì)指數(shù)較高，而細(xì)胞大小與常氧條件下的間充質(zhì)干細(xì)胞相似。

缺氧微環(huán)境也能調(diào)節(jié)人牙齦間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫反應(yīng)。Fas-FasL通路介導(dǎo)多種細(xì)胞凋亡。IL-10將細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化為抗炎介質(zhì)。在人牙齦MSCs中，12～24小時(shí)2%缺氧處理可增加IL-10的產(chǎn)生和FasL的表達(dá)。FasL的較高表達(dá)水平增強(qiáng)了對(duì)外周血單核細(xì)胞增殖的抑制作用。

缺氧預(yù)處理是優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞再生和治療潛力的理想方法。然而，如果氧濃度過低或缺氧時(shí)間過長(zhǎng)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的功能可能會(huì)喪失。此外，缺氧培養(yǎng)的牙齦MSCs干細(xì)胞相關(guān)基因NANOG和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子VEGF和IGF1的表達(dá)增加。

對(duì)于脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞，缺氧可增強(qiáng)其再生潛能，且不會(huì)影響其免疫調(diào)節(jié)作用。此外，5% O ₂可顯著增強(qiáng)脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞的肌腱分化，并激活其 VEGF 表達(dá)。此外，HIF1α 表達(dá)增加，從而增加 COL2A1 和聚集蛋白聚糖表達(dá)。

不同氧濃度對(duì)脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞有不同的影響。2% O ₂ 可增加其增殖、活力、可溶性因子分泌，且腫瘤發(fā)生和遺傳不穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)較低。研究發(fā)現(xiàn)，在不同氧濃度下，脂肪組織來(lái)源的 MSCs 的三系分化潛能不同。研究發(fā)現(xiàn)，1% O ₂和 1.5% O ₂可維持脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞的脂肪形成、成骨和軟骨形成分化。研究發(fā)現(xiàn)，2% O ₂和 5% O ₂可增加其軟骨形成，同時(shí)減少其脂肪形成和成骨。

間充質(zhì)干細(xì)胞與疾病微環(huán)境的相互作用

腫瘤微環(huán)境與間充質(zhì)干細(xì)胞的相互作用

在腫瘤微環(huán)境中，與正常間充質(zhì)干細(xì)胞相比，癌癥相關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞分化為癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的能力更強(qiáng) 。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的促腫瘤發(fā)生功能包括增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲、通過 Hedgehog 信號(hào)增強(qiáng)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、促進(jìn)遷移和轉(zhuǎn)移以及增強(qiáng)化療耐藥性

腫瘤細(xì)胞可以分泌可溶性因子促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞遷移到腫瘤部位。聚集在腫瘤細(xì)胞附近的間充質(zhì)干細(xì)胞分化為更成熟的間充質(zhì)干細(xì)胞，然后這些MSCs的表型和基因表達(dá)發(fā)生變化。間充質(zhì)干細(xì)胞被募集到腫瘤微環(huán)境后，可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能。此外，這些間充質(zhì)干細(xì)胞通過分泌VEGF促進(jìn)腫瘤部位新血管的形成。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中炎癥微環(huán)境與間充質(zhì)干細(xì)胞的相互作用

從類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中提取的間充質(zhì)干細(xì)胞在體外具有顯著的免疫抑制作用，例如抑制 T 淋巴細(xì)胞。然而，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)微環(huán)境降低了間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的效率。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥微環(huán)境中的滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞可通過 TLR2 和 TLR4 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為促炎表型。間充質(zhì)干細(xì)胞可通過 IL-6、TSG-6、COX-2/PGE2 等多種機(jī)制抑制單核細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞分化。

椎間盤退變中微環(huán)境與間充質(zhì)干細(xì)胞的相互作用

移植的間充質(zhì)干細(xì)胞能夠刺激細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的生成，將退變的椎間盤恢復(fù)到正常狀態(tài)，這些蛋白構(gòu)成了核髓細(xì)胞（通常位于髓核內(nèi)的軟骨細(xì)胞樣圓形細(xì)胞）。間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分化為核髓細(xì)胞樣表型。

肺纖維化中微環(huán)境與間充質(zhì)干細(xì)胞的相互作用

在肺纖維化過程中，Gli1 ⁺ 間充質(zhì)干細(xì)胞通過上調(diào) Hh 信號(hào)抑制氣道祖細(xì)胞微環(huán)境中 BMP 的激活。在纖維修復(fù)過程中，近端支氣管/氣道上皮細(xì)胞可能在遠(yuǎn)端肺中出現(xiàn)異位，其特征是 KRT5 ⁺基底細(xì)胞沿纖維瘢痕排列在肺泡上形成含氣囊 ?；?KRT5 ⁺細(xì)胞的存在與疾病嚴(yán)重程度增加和生存率降低有關(guān)。

結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞與微環(huán)境雖各具特色，但在使用的身體部位和功能上卻息息相關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞通過不同方式影響其微環(huán)境，如免疫調(diào)節(jié)、造血支持和組織再生。微環(huán)境也調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞的分化、增殖和功能。在病理微環(huán)境中，間充質(zhì)干細(xì)胞可能會(huì)加重或緩解病情。

此外，改變微環(huán)境可能會(huì)對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞治療和疾病進(jìn)展產(chǎn)生好或壞的影響。隨著對(duì)其功能、組成、部位在相關(guān)病理過程中變化的進(jìn)一步研究，疾病發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制將更加清晰，并產(chǎn)生更多的創(chuàng)新治療方法。

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