卵巢早衰（POI）的發(fā)病率在世界范圍內不斷增加，特別是在年輕女性中，這對生育能力構成了重大挑戰(zhàn)。除了更年期癥狀外，POI還會導致多種并發(fā)癥，嚴重影響女性生殖功能和整體健康。不幸的是，目前針對這種情況的臨床治療策略有限，并且常常產生不令人滿意的結果。這些方法通常涉及激素替代療法與心理支持相結合。

最近，間充質干細胞（MSC）治療POI在全球研究中引起了相當大的關注。間充質干細胞可以通過多種機制恢復卵巢生殖和內分泌功能，包括控制分化、促進血管生成、調節(jié)卵巢纖維化、抑制細胞凋亡、增強自分泌和旁分泌作用、抑制炎癥、調節(jié)免疫系統(tǒng)和基因調控等。這篇社論簡要總結了MSC療法在POI中的應用，為有潛力增強女性生殖健康和整體福祉的突破性醫(yī)療方法提供了證據(jù)。

核心提示：卵巢早衰（POI）是全球不孕癥的一個日益嚴重的原因，特別是在年輕女性中，對生殖功能和健康產生深遠影響。由于治療選擇有限且結果不令人滿意，間充質干細胞（MSC）療法的使用為恢復卵巢功能和增強女性生殖健康提供了有希望的變革性方法。本文提供了間充質干細胞治療卵巢早衰潛在益處的簡明概述和證據(jù)。

介紹

卵巢早衰（POI），以前稱為卵巢功能早衰（POF），與年齡<40歲女性卵巢功能下降有關，其患病率為1%至4%。POI不僅影響生育能力、心理健康和整體生活質量，而且還顯著影響骨骼、心血管、泌尿生殖和神經系統(tǒng)。其病因涉及遺傳、免疫、環(huán)境和醫(yī)源性因素的綜合作用。然而，確切的致病機制仍不清楚。

迄今為止，尚無經過證實的有效策略可以恢復卵巢功能，目前的管理方法主要包括激素替代療法、生育管理和心理社會支持。盡管這些療法可以部分緩解與POI相關的臨床癥狀，但它們無法完全恢復卵巢功能的關鍵方面，例如激素分泌、卵泡發(fā)育和排卵。

在臨床實踐中，最常用的方法是利用年輕女性捐贈的卵母細胞進行體外受精和胚胎移植。盡管如此，該技術的應用受到與卵母細胞供應和倫理問題相關的限制，這凸顯了生殖醫(yī)學領域對新的有效治療方法的明顯需求。

近年來，再生醫(yī)學領域取得了重大進展，干細胞和仿生材料成為突出的研究領域。干細胞表現(xiàn)出多能分化潛力和無限增殖的能力。這些特性使它們能夠修復受損組織、增強器官功能，因此通過移植治療多種疾病具有重要前景。

干細胞可以根據(jù)其來源進行分類，包括胚胎干細胞和成體干細胞。成體干細胞從骨髓、脂肪組織和胎盤等多種組織中的未分化細胞中獲得，具有來源豐富、免疫原性低、易于體外分離和培養(yǎng)等優(yōu)點。

因此，越來越多的研究表明，間充質干細胞 (MSC) 療法可以部分恢復卵巢功能并保留不孕癥患者的生育能力，為再生治療提供了一條具有巨大臨床潛力的新途徑。因此，加深對POI潛在機制的理解，將有助于生殖醫(yī)學領域的進一步探索，并指導MSCs在不孕癥治療中的審慎應用。

骨髓間充質干細胞

骨髓間充質干細胞（BMSC）是源自骨髓的成體干細胞，具有顯著的生物學特性，例如跨胚層的多能分化能力和多能分化潛力。近年來，針對40余例POF患者開展了多項涉及自體BMSC移植的臨床研究。值得注意的是，三名患者成功恢復正常月經周期，兩名患者成功懷孕。

Igboeli等人記錄了兩名患有POF的白人患者，在腹腔鏡自體BMSC移植到卵巢后，她們表現(xiàn)出卵巢激素分泌恢復、月經周期改善、更年期癥狀減輕。臨床研究也為POF患者進行BMSC移植以實現(xiàn)成功妊娠的效用提供了有希望的證據(jù)。

值得注意的是，骨髓間充質干細胞在恢復卵巢功能中的作用已通過多種動物模型得到驗證。其潛在機制包括抑制炎癥反應、抑制顆粒細胞（GC）凋亡、減弱卵巢組織纖維化、促進血管生成和分化為GC。早期研究表明，BMSC主要位于卵巢門和髓質，表明它們可能通過旁分泌作用參與其中。

最新的系統(tǒng)綜述總結了BMSCs改善POF的潛在治療機制。這些機制包括歸巢、血管生成、抗凋亡、抗炎和免疫調節(jié)、旁分泌信號、線粒體轉移、自噬以及抗纖維化和抗氧化作用。

脂肪源性間充質干細胞

脂肪組織是干細胞的便捷來源，具有顯著的增殖、分化和免疫調節(jié)能力。越來越多的證據(jù)證明脂肪源性間充質干細胞 (ADMSC) 具有抗炎、抗氧化、免疫調節(jié)、血管生成和再生特性。研究注意到POF女性外周血淋巴細胞亞群比例出現(xiàn)紊亂，包括 CD4+/CD8+ 細胞比例下降。ADMSCs可以增加血清中轉化生長因子-β1和白細胞介素-10的水平，導致調節(jié)性T細胞群的擴張，從而調節(jié)免疫功能并恢復POF的卵巢功能。

臍帶間充質干細胞

臍帶間充質干細胞 (UCMSC) 是POI干細胞移植治療的另一個有前景的來源。Ding等人進行的臨床研究證明UCMSCs通過磷酸化FOXO3和FOXO1蛋白來激活原始卵泡。

另一項臨床研究報道，四名POI患者在UCMSC移植后成功分娩，閉經時間更短，結局更良好。使用化療引起的損傷和自然衰老模型觀察了UCMSCs對卵巢的修復作用。研究表明UCMSCs可以通過調節(jié)Th1/Th2細胞因子比值和自然殺傷細胞數(shù)量來恢復POI小鼠的卵巢結構和功能。UCMSC表達血紅素加氧酶-1，并可通過激活c-JunN末端激酶/B細胞淋巴瘤2信號通路和CD8+CD28-T細胞的循環(huán)來調節(jié)自噬通路，從而改善POI小鼠的卵巢功能。

此外，Sun等人報道，源自UCMSC的細胞外囊泡可抑制化療藥物誘導的卵巢GC應激和細胞凋亡。這些發(fā)現(xiàn)為UCMSCs治療POI的未來臨床應用提供了寶貴的見解。

經血來源的間充質干細胞

經血來源的間充質干細胞 (MenSC) 具有多種優(yōu)勢，包括來源豐富、非侵入性采集和低免疫原性。最近一項涉及15名POF患者的臨床試驗證明，卵巢內注射MenSC可改善卵巢功能并恢復月經周期。研究還表明，MenSCs可以表達多種細胞因子，如HGF、IGF-1和FGF-2，在體外促進GC成熟和分化。這些細胞因子在卵巢修復中發(fā)揮重要作用。

Yamchi等人報道MenSC移植可以調節(jié)纖維化相關基因的表達水平，有可能恢復受損卵巢的結構和功能。此外，F(xiàn)u等證明MenSC移植可以通過減少GC凋亡和卵巢間質纖維化來改善卵巢微環(huán)境?？傊琈enSC為治療POI提供了一種有前途且有效的方法。

干細胞治療卵巢早衰的局限性和挑戰(zhàn)

盡管干細胞移植的功效已通過大量動物模型得到廣泛證明，但其臨床應用仍然相對匱乏。干細胞移植的方法和具體細節(jié)仍處于探索階段。

因此，干細胞治療的安全性評估仍然是POI患者不孕不育治療的首要關注點。這是因為，當某些干細胞移植到體內時，它們可能會失去其高增殖和分化能力等特征，并且有可能發(fā)生表觀遺傳修飾和染色體突變，從而帶來各種風險。此外，它們的來源有限、相關的倫理爭議、植入細胞的低存活率、免疫反應以及與干細胞移植相關的腫瘤形成風險增加了這些挑戰(zhàn)。

近年來，干細胞旁分泌作用的研究受到關注，生物治療的無細胞療法的概念也隨之出現(xiàn)。干細胞衍生的細胞外囊泡（例如外泌體）已顯示出作為治療POI的新型無細胞療法的前景。例如，Qu等人報道，在順鉑誘導的POF大鼠模型中，源自人UCMSC的細胞外囊泡通過傳遞miR-126-3p促進卵巢血管生成并抑制卵巢GC凋亡。

最近，一種采用微流控技術制備的新型外泌體封裝微載體也被提出用于化療引起的損傷后的卵巢修復。然而，目前關于無細胞治療不孕癥的文獻有限，還需要進一步的臨床前探索。廣泛的實驗研究對于探索干細胞療法保護女性生殖健康的作用機制至關重要。大規(guī)模臨床試驗對于確定干細胞療法的安全性和有效性也至關重要，目的是為未來的治療建立規(guī)范共識。

結論

我們全面概述了不同類型間充質干細胞在治療卵巢早衰中的應用，并闡明了它們的潛在機制。最終目標是開發(fā)能夠有效治愈POI的再生醫(yī)學和生物醫(yī)學工程策略。盡管存在某些局限性需要考慮，但對當前研究證據(jù)的透徹理解對于生殖援助機構制定女性不孕干細胞療法未來的轉化應用和臨床試驗指南至關重要。

參考資料：Hu HQ, Xin XY, Zhu YT, et al. Application of mesenchymal stem cell therapy for premature ovarian insufficiency: Recent advances from mechanisms to therapeutics. World Journal of Stem Cells. 2024 Jan;16(1):1-6. DOI: 10.4252/wjsc.v16.i1.1. PMID: 38292439; PMCID: PMC10824040.

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