老年衰弱是一種顯著縮短老年人健康壽命的臨床綜合征，目前臨床干預(yù)手段十分有限。2026年2月25日，一項(xiàng)關(guān)于人骨髓來源間充質(zhì)干細(xì)胞（laromestrocel）治療老年衰弱的IIb期劑量遞增試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于《Cell Stem Cell》[1]。

該研究共納入148例老年衰弱患者，結(jié)果證實(shí)：與安慰劑相比，laromestrocel輸注可使6分鐘步行試驗(yàn)（6MWT，主要終點(diǎn)）距離出現(xiàn)具有臨床意義的改善，且呈明確的劑量與時(shí)間依賴性——第6個(gè)月增加41.3米，第9個(gè)月增加63.4米。6MWT的改善與患者報(bào)告的身體功能評(píng)分（PROMIS）顯著相關(guān)。

此外，laromestrocel劑量與可溶性TIE2（血管生成素受體，反映血管功能的關(guān)鍵分子）水平下降呈正相關(guān)，提示sTIE2可作為預(yù)測(cè)治療應(yīng)答的潛在生物標(biāo)志物。上述發(fā)現(xiàn)為干細(xì)胞療法改善老年衰弱患者行動(dòng)能力及整體功能狀態(tài)提供了直接證據(jù)。

老年衰弱的定義與可干預(yù)性

老年衰弱是一種獨(dú)立于正常衰老的多系統(tǒng)退行性狀態(tài)，核心特征是個(gè)體因生理儲(chǔ)備下降而對(duì)壓力源的脆弱性顯著增加。它并非單純的衰老，而是一種具有潛在可逆性的病理狀態(tài)，主要外在表現(xiàn)為身體機(jī)能的下降，尤其體現(xiàn)在力量和耐力的減退，例如在6分鐘步行試驗(yàn)中表現(xiàn)不佳，進(jìn)而導(dǎo)致行動(dòng)能力受限、生活質(zhì)量降低。

從內(nèi)在機(jī)制看，衰弱涉及慢性炎癥（炎癥衰老）、血管內(nèi)皮功能障礙、骨骼肌功能異常以及多種干細(xì)胞（如肌肉、神經(jīng)干細(xì)胞）數(shù)量和更新能力的下降。這種狀態(tài)導(dǎo)致老年人面臨極高的不良健康結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，包括殘疾、癡呆、住院、死亡等，并消耗大量醫(yī)療資源。值得注意的是，它不同于不可逆的衰老，具有潛在的可逆性，這意味著通過針對(duì)性的干預(yù)（如改善炎癥、干細(xì)胞修復(fù)等），衰弱的狀況可能得到改善。

“基于這種可逆性的理論基礎(chǔ)，針對(duì)上述病理機(jī)制的干預(yù)研究正在開展。以下報(bào)告了一項(xiàng)具體的干細(xì)胞療法探索。”

Laromestrocel干細(xì)胞療法的IIb期研究及其生物學(xué)證據(jù)

這項(xiàng)IIb期劑量探索研究評(píng)估了名為laromestrocel（Lomecel-B）的異體間充質(zhì)干細(xì)胞制劑在70至85歲無癡呆的老年衰弱患者中的療效。Laromestrocel通過多種作用機(jī)制，針對(duì)衰弱的核心病理環(huán)節(jié)，包括炎癥衰老、血管功能障礙及骨骼肌能量代謝減退。作為一種同種異體干細(xì)胞療法，它具有獲取便捷和安全性高的優(yōu)勢(shì)；其前期研究已在阿爾茨海默病中顯示出減少腦萎縮和改善認(rèn)知的潛力，且提示具有抗炎作用。

本研究基于前期探索中發(fā)現(xiàn)的6分鐘步行試驗(yàn)變化，旨在系統(tǒng)評(píng)估laromestrocel在改善老年衰弱患者身體功能方面的劑量反應(yīng)關(guān)系，并同步探索患者報(bào)告結(jié)局及相關(guān)的血管功能生物標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，一種與血管功能和炎癥相關(guān)的候選生物標(biāo)志物——可溶性酪氨酸激酶（sTIE2）的水平變化，與laromestrocel的輸注劑量呈現(xiàn)明確的反應(yīng)關(guān)系，這為干細(xì)胞療法通過改善血管功能來干預(yù)老年衰弱提供了初步的生物學(xué)證據(jù)。

研究人群與分組

該研究從2017年8月至2020年2月期間進(jìn)行，共篩查了365例患者，最終155例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的老年衰弱患者被隨機(jī)分組（圖1）。篩選失敗的主要原因是TNF-α水平低于2.5pg/mL（約占26.9%），其他原因包括乙型肝炎病毒陽性、6分鐘步行試驗(yàn)距離超出范圍及HbA1c過高。最終148例受試者接受了單次研究藥物輸注并納入安全性分析，其中137例完成了試驗(yàn)，完成率為95.8%。

療效分析采用改良意向性治療人群，共143例患者被分為五組：安慰劑組（29例）、2500萬干細(xì)胞組（35例）、5000萬干細(xì)胞組（30例）、1億干細(xì)胞組（33例）和2億干細(xì)胞組（16例）。各組基線特征均衡，參與者平均年齡74.3至76.8歲，女性占20.6%至53.3%，整體虛弱程度為輕度至中度，臨床虛弱量表平均得分為5.1分。

療效證據(jù)之一：6分鐘步行距離的劑量依賴性改善

這項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)評(píng)估了laromestrocel各劑量組與安慰劑組在輸注后6個(gè)月時(shí)6分鐘步行試驗(yàn)（6MWT）距離的變化。雖然各活性劑量組在數(shù)值上均有改善，但單獨(dú)與安慰劑組相比未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。然而，研究預(yù)先設(shè)定的劑量反應(yīng)分析顯示，laromestrocel的劑量增加與6個(gè)月時(shí)6MWT距離的改善之間存在顯著的線性關(guān)系，表明療效存在明確的劑量依賴性趨勢(shì)。在第6個(gè)月時(shí)，最高劑量（200M）組與安慰劑組的6MWT差異達(dá)到41.3米，接近統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（p=0.0635）（圖2）。

(A) mITT人群中6分鐘步行試驗(yàn)(6MWT)距離隨時(shí)間的變化。所有四個(gè)拉羅美司特羅組均顯示步行距離呈增加趨勢(shì)或顯著增加，其中200M劑量組的基線變化最大。相比之下，安慰劑組在治療后9個(gè)月時(shí)步行距離呈下降趨勢(shì)。

（B）采用多重比較程序建模（MCP-Mod）方法計(jì)算6個(gè)月時(shí)的劑量反應(yīng)效應(yīng)。所有五個(gè)模型均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但線性模型的AIC值最小，表明它是最簡(jiǎn)約的預(yù)測(cè)模型。

研究進(jìn)一步分析了所有時(shí)間點(diǎn)的完整劑量反應(yīng)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)治療效果呈現(xiàn)出時(shí)間依賴性的持續(xù)增強(qiáng)。至輸注后第9個(gè)月，高劑量組與安慰劑組的差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：200M劑量組較安慰劑組多走63.4米，50M劑量組多走49.2米。

此外，從各組自身基線的改善來看，50M、100M和200M劑量組在6個(gè)月時(shí)均顯示出顯著的6MWT距離增加，50M和200M劑量組在9個(gè)月時(shí)仍保持顯著改善，而安慰劑組在任何時(shí)間點(diǎn)均無顯著變化。性別和BMI分層分析顯示，這些人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素均不影響laromestrocel的療效。

患者報(bào)告結(jié)局與臨床虛弱狀態(tài)的綜合改善

這項(xiàng)研究通過患者報(bào)告結(jié)局測(cè)量信息系統(tǒng)（PROMIS）量表評(píng)估了患者自我感知的身體功能變化。雖然各治療組的PROMIS評(píng)分與安慰劑組相比未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，但研究發(fā)現(xiàn)PROMIS評(píng)分與客觀測(cè)量的6分鐘步行試驗(yàn)（6MWT）距離變化之間存在顯著的正相關(guān)性。

將所有治療組與安慰劑組合并分析后，輸注后第6個(gè)月，PROMIS SF-20身體功能量表與6MWT變化的Pearson相關(guān)系數(shù)為0.3124（p=0.0002），而6MWT原始值與PROMIS評(píng)分的相關(guān)性更強(qiáng)，達(dá)到0.44（p<0.0001）。此外，6MWT與PROMIS活動(dòng)能力量表及上肢功能量表也均呈現(xiàn)顯著正相關(guān)。這表明，患者自我報(bào)告的身體功能改善與其客觀步行能力的提升是一致的（圖3）。

（A在mITT人群中，治療后6個(gè)月PROMIS身體功能SF20的變化（被選為次要終點(diǎn)）與6MWT的變化顯著相關(guān)。

（B和C）PROMIS活動(dòng)能力和PROMIS上肢的變化均與治療后6個(gè)月6MWT的變化顯著相關(guān)。

研究還采用加拿大健康與老齡化研究臨床虛弱量表（CSHA-CFS）評(píng)估了laromestrocel對(duì)患者整體虛弱狀態(tài)的影響。根據(jù)CFS評(píng)分將受試者分為三類后分析發(fā)現(xiàn)，laromestrocel治療組中改善至健康狀況良好狀態(tài)（CFS 2-3級(jí)）的患者比例顯著高于安慰劑組。

輸注后第9個(gè)月，安慰劑組僅有14.8%的受試者改善至CFS2-3級(jí)，而laromestrocel治療組這一比例達(dá)到30.8%，同時(shí)安慰劑組進(jìn)展至中度虛弱（CFS 6級(jí)）的比例也相應(yīng)更高。這一結(jié)果表明，laromestrocel治療可能為老年衰弱患者帶來具有臨床意義的整體狀態(tài)改善。

什么是sTIE2？為什么要選用sTIE2作為活性生物標(biāo)志物？

sTIE2（可溶性TIE2）是TIE2受體的可溶形式。TIE2（又稱TEK）是一種主要存在于微血管內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞上的酪氨酸激酶受體，通過與血管生成素ANGPT1和ANGPT2結(jié)合而被激活。ANGPT1和ANGPT2通常以拮抗方式發(fā)揮作用，共同平衡血管健康、血管生成及炎癥反應(yīng)。

因此，TIE2位于血管生成/血管健康與炎癥通路交匯處的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。當(dāng)TIE2被基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）切割后，就會(huì)以sTIE2的形式釋放到血液循環(huán)中，其水平升高反映了這一關(guān)鍵細(xì)胞表面信號(hào)通路受體的降解。本研究選用sTIE2作為活性生物標(biāo)志物，是因?yàn)樗谔剿鞯亩喾N血管/炎癥生物標(biāo)志物中，唯一同時(shí)滿足兩個(gè)核心標(biāo)準(zhǔn)：一是能夠預(yù)測(cè)laromestrocel治療的功能性結(jié)果，二是其變化與laromestrocel劑量呈現(xiàn)明確的反應(yīng)關(guān)系。

sTIE2作為活性生物標(biāo)志物能說明什么問題？

sTIE2的變化能夠說明laromestrocel可能通過保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的TIE2受體，進(jìn)而改善血管功能和調(diào)節(jié)炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，laromestrocel能夠大量分泌金屬蛋白酶組織抑制劑TIMP2（即MMPs的抑制劑），從而可能抑制MMPs對(duì)TIE2的切割，減少TIE2受體的降解。

研究數(shù)據(jù)證實(shí)，在laromestrocel治療組中，sTIE2水平較安慰劑組顯著降低（如100M劑量組在6個(gè)月和9個(gè)月時(shí)均顯著低于安慰劑組），且這種降低呈現(xiàn)明確的劑量反應(yīng)關(guān)系（Emax模型顯示在50M劑量出現(xiàn)平臺(tái)期）（圖4）。

這表明，laromestrocel可能通過TIMP2介導(dǎo)的機(jī)制保護(hù)TIE2受體完整性，從而維持血管穩(wěn)態(tài)和抗炎平衡。sTIE2的降低為干細(xì)胞療法通過改善血管功能、調(diào)節(jié)炎癥來干預(yù)老年衰弱提供了直接的生物學(xué)證據(jù)，并與臨床上觀察到的6分鐘步行試驗(yàn)改善相呼應(yīng)。

安全性與產(chǎn)品批次一致性評(píng)估

本研究未發(fā)現(xiàn)安全性隱患。各治療組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似，兩例死亡（一例肺栓塞、一例合并癥）均判定與研究無關(guān)。輸注過程中僅有兩例短暫中斷，所有輸注相關(guān)事件均被判定無關(guān)。跌倒、骨折、住院率在組間無顯著差異。

為排除產(chǎn)品效價(jià)變異對(duì)結(jié)果的影響，研究者采用重復(fù)測(cè)量混合效應(yīng)模型，分析批次對(duì)6MWT、CFS及PROMIS評(píng)分的影響。結(jié)果顯示，批次的主效應(yīng)及其與治療的交互作用均不顯著，表明各批次laromestrocel效價(jià)一致，療效差異非批次差異所致，為后續(xù)研究與應(yīng)用提供了質(zhì)量依據(jù)。

綜合發(fā)現(xiàn)：療效的臨床意義與機(jī)制解析

本研究核心發(fā)現(xiàn)可歸納為四點(diǎn)：

其一，單次輸注laromestrocel可呈劑量依賴性提高輕度至中度衰弱老年人的步行能力，最高劑量組較安慰劑組多走63.4米，超過既往研究確立的最小臨床重要差異（20～30米）。

其二，這一改善持續(xù)至輸注后9個(gè)月，提示干細(xì)胞可能觸發(fā)持續(xù)的生物學(xué)效應(yīng)或下游修復(fù)過程。

其三，血清sTIE2水平呈劑量依賴性降低，為抗血管內(nèi)皮損傷機(jī)制提供了分子證據(jù)（圖5）。

其四，客觀步行能力與主觀身體功能及整體虛弱狀態(tài)改善相印證，治療組中健康狀態(tài)轉(zhuǎn)化率明顯高于對(duì)照組。

為何握力未見改善，而6MWT改善顯著？

一種合理的機(jī)制解釋是：6分鐘步行主要依賴I型慢肌纖維，該纖維血管豐富、線粒體密集，對(duì)促血管生成信號(hào)敏感；而握力等測(cè)試主要涉及II型快肌纖維，依賴無氧代謝，血管分布較少。Laromestrocel的促血管活性可能優(yōu)先作用于I型纖維，從而提升耐力表現(xiàn)。這一假設(shè)與sTIE2降低所提示的血管保護(hù)作用相契合，也為后續(xù)研究提供了方向。

參考資料：

[1]:Ruiz JG, Oliva AA Jr, Ramdas KN, et al. Randomized phase 2b dose-escalation trial of stem cell therapy with laromestrocel for aging frailty. Cell Stem Cell. 2026 Feb:S1934-5909(26)00040-8. DOI: 10.1016/j.stem.2026.01.017. PMID: 41747733.

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