腦性麻痹 (CP) 是一組異質性疾病，涉及永久性非進行性運動功能障礙，會影響肌肉張力、姿勢和以痙攣、運動障礙和共濟失調為特征的運動相關癥狀。80%的患有CP的兒童表現出痙攣作為一個突出的特征。

這伴隨著其他癥狀，如疼痛、智力障礙、語言障礙、膀胱控制問題、視力障礙、癲癇、行為障礙、髖關節(jié)移位、睡眠障礙和流口水。至少四分之一的CP兒童有情緒和行為問題，如注意力缺陷/多動障礙、品行障礙、焦慮和抑郁。CP患者的生活質量 (QOL) 嚴重受損。CP的發(fā)病率約為千分之二至三；極早產患者的存活率增加可能會增加CP的發(fā)病率。圍產期是最易受損害的時期；大約92%的CP病例在此期間受到影響。

導致腦損傷的主要原因

可能導致腦損傷的主要危險因素是早產、圍產期感染（特別是絨毛膜羊膜炎）、宮內生長受限、胎膜破裂前使用早產抗生素、酸中毒或窒息以及多胎妊娠。產時缺氧被認為是一個主要原因，僅占不到10%的病例。頭部損傷和感染是CP的原因，大約8%的患者年齡較大。盡管討論了許多危險因素，但80%的病例沒有具體原因，被認為是特發(fā)性的。

一旦確定CP的診斷，粗大運動功能分類系統(tǒng)將用于評估嚴重程度和對治療的反應。CP患兒的綜合管理需要一個多方面的團隊來滿足多種醫(yī)療、社會、心理、教育和治療需求。與CP相關的運動障礙的治療包括全身和鞘內肌肉松弛劑、肉毒桿菌毒素A肌肉注射、選擇性背根切斷術以及物理和職業(yè)治療。然而，目前還沒有完全治愈這種疾病的方法。此外，其中一些干預措施是目前用于治療CP的干預措施，會導致這些患者出現各種副作用和不安。如今，干細胞療法令人放心。

干細胞療法是腦癱患者的新救星嗎?

近年來，干細胞療法作為一種新的治療CP的方法引起了人們的極大興趣。對患有CP的動物和人類的幾項研究表明，干細胞移植治療腦癱障礙具有積極的潛力。越來越多的證據表明，臍帶血 (UCB) 可用于CP的早期診斷和治療。然而，這種方法仍然缺乏明確性，需要付出很大的努力來創(chuàng)造技術作為治療這種疾病的理想方法。

該敘述性綜述旨在根據PubMed的文章和在ClinicalTrials.gov上注冊的臨床試驗報告有關UCB臨床使用的當前知識。這篇綜述將討論干細胞治療腦癱的科學背景，包括來自當前臨床試驗的證據。我們將詳細討論各種類型的干細胞、它們的作用機制、功效、劑量、給藥途徑，并評估腦癱的預后。

方法：我們收集了過去10年發(fā)表的研究，使用PubMed作為我們的主要數據庫。我們選擇了與CP和干細胞治療相關的研究。我們主要關注可用于治療的各類干細胞、干細胞的作用機制（MOA）、途徑、劑量和不良反應，以及它們在CP患者中的療效和安全性。

在我們審查的所有38項研究中，我們發(fā)現有5篇文章討論了人類臍帶血 [hUCB] 的利用，4篇文章討論了自體骨髓干細胞，1篇討論了異基因臍帶血的使用。一篇文章討論了源自骨髓的神經干細胞樣細胞 (NSLC)，其余27篇文章是關于CP及其治療的。

干細胞治療小兒腦癱的干細胞類型有哪些？

干細胞療法已經實現了全球對減輕多種疾病或疾病狀態(tài)的認識和關注。世界范圍的數據表明，CP是用干細胞療法治療的第二大常見疾病。討論干細胞的各個方面以更好地了解其含義非常重要。數字圖1下面顯示了干細胞的類型和特征。

每種單細胞類型均可用于圍產期缺氧和炎癥事件后腦損傷的預防和治療，但它們在不同的機制、途徑、劑量方面存在差異。

干細胞移植治療小兒腦癱的作用機制

腦癱的病理學通常是區(qū)域性的、非進展性的，并且顯示局限于細胞類型，這使得干細胞治療成為最有希望的實踐。干細胞表達各種機制來對抗大腦中缺氧損傷的損害。提出的干細胞治療腦癱的機制包括：

再生機制：自我更新和分化是干細胞的主要特征。在這個理論中，移植的干細胞通過植入和復制導致受損腦細胞的替換和/或修復，這可能會或可能不會將移植細胞分化成新的星形膠質細胞或小膠質細胞以發(fā)展重組。

抗炎和免疫調節(jié)機制：這是許多干細胞提出的主要作用機制，通過減弱細胞毒素、興奮性毒素和氧自由基的釋放，使腦損傷的炎癥免疫反應失活，因此特性干細胞的早期應用引起防御反應，減少白質損傷的大小和數量。MSCs的免疫調節(jié)功能是多維的，不僅表現出抗炎細胞因子的直接分泌，而且還改變免疫細胞編程和細胞復制以及促炎細胞因子的釋放，如巨噬細胞中的腫瘤壞死因子 (TNF)。它會導致長期的全身免疫抑制。

營養(yǎng)機制：祖細胞分泌的多種神經營養(yǎng)因子導致內源性細胞遷移、增殖、抗凋亡、分化、血管生成，所有這些都可以提高細胞存活率。干細胞表現出旁分泌作用，以刺激受損大腦的恢復。對中樞神經系統(tǒng) (CNS) 微環(huán)境的旁分泌和免疫調節(jié)作用是CP在基于細胞的干預后最能恢復的功能，而不是直接細胞替代。

干細胞移植治療小兒腦癱的給藥途徑和劑量

干細胞移植有多種途徑，如鞘內、脊髓內、腦內、心室內、靜脈內、動脈內、肌肉內和鼻內。途徑類型可以通過細胞類型、劑量、侵襲性、細胞作用機制等多種特性來確定；關于最佳路線有很多想法。

UCB通過靜脈內、動脈內、椎管內和鞘內注射。

相比之下，神經干細胞 (NSC)、神經祖細胞 (NPC) 和嗅鞘細胞 (OEC) 通過神經外科手術直接輸送到CNS：脊柱或大腦，因為NSC、NPC和OEC不穿過血液-腦屏障及時。

劑量是治療成功的重要因素；它不應該超過或低于。它應該足以到達行動地點。大劑量的細胞可能會引起肺栓塞，從而導致死亡的高風險。通常，在許多研究中使用10⁷個細胞/kg體重。其中一項研究表明，即使是單一劑量，治療組和安慰劑組之間也沒有顯著差異，只有大于或等于2×10⁷個細胞/kg 劑量的治療后顯示出運動癥狀的顯著差異。劑量因細胞類型和給藥途徑而異。足夠的量和足夠的劑量在所需的時間內顯示出可觀的結果。

到目前為止，大多數研究最多進行了長達24個月的研究。許多研究在一定的時間間隔內評估了結果，通常是1、3、6、12和24個月。大多數臨床試驗顯示，根據總運動功能測量88 (GMFM-88) 評分，治療組的運動功能與安慰劑組相比存在顯著差異。與5歲以上的兒童相比，5歲以下兒童的干細胞治療應該有更好的運動癥狀改善機會，因為大部分粗大運動發(fā)育在早期就可見。

干細胞治療腦癱各種癥狀的反應

CP的臨床特征多種多樣，包括廣泛的異常，主要是運動障礙，其他如認知缺陷、語言缺陷、聽力缺陷、失明、行為障礙、睡眠異常。在CP運動缺陷的所有癥狀中，尤其是痙攣得到更好的糾正。認知缺陷和語言沒有表現出太大的改善。

在2006年至2010年期間，美國的運動缺陷模式發(fā)生了轉變，最輕微和更嚴重的形式（總體運動功能分類系統(tǒng)I（38%至48%）和V（17%至20%）有所增加)，隨著II (16%至8%) 和III (13%至9%) 的下降，IV穩(wěn)定。骨髓單個核細胞（BM-MNC）移植治療六個月后，CP患者的生活質量明顯改善。表2干細胞移植治療小兒腦癱的臨床試驗。

增強干細胞移植治療腦癱的方法

聯合療法

不同類型干細胞的組合可能會提高治療效果。干細胞療法與低溫相結合，顯示出更好的效果。以一名患有CP的兒童為例，聯合治療心臟驟停引起的缺氧缺血損傷顯示出更好的結果，應進行更廣泛的臨床試驗來支持其療效。然而，治療性低溫有助于改善足月缺氧損傷的恢復；低溫尚未在早產兒中進行測試。

干細胞治療的副作用

干細胞治療的可能副作用可能與輸注UCB、同種異體細胞、腦病的各種原因和病毒感染的傳播有關。在輸注UCB期間，可能會出現早期和晚期并發(fā)癥。早期并發(fā)癥是發(fā)熱、惡心、蕁麻疹、血紅蛋白尿、過敏性休克、細菌感染引起的感染性休克、空氣栓塞、輸血相關的急性肺損傷和輸血相關的低鈣血癥。輸血相關移植物抗宿主病等晚期并發(fā)癥。其他如嘔吐、癲癇發(fā)作、頭痛、皮炎、便秘、由于細胞保護劑過多導致的二甲基亞砜中毒，甚至是未確診的傳染性病原體（朊病毒），感染相關的腦病。

一項關于干細胞安全性和有效性的薈萃分析顯示，不良反應很少發(fā)生，僅在研究組135人中的4人中發(fā)生，在對照組139人中僅在4人中發(fā)生。

結論：我們回顧了有關可能的干細胞療法及其對腦癱患者益處的詳細信息。我們發(fā)現免疫調節(jié)是干細胞的主要作用機制，在所有類型的干細胞中。與其他干細胞治療相比，自體臍帶間充質干細胞在治療中是安全且最有效的。在所有癥狀中，運動癥狀最好通過干細胞療法得到糾正。

我們建議對干細胞療法、長期安全性和有效性以及它們治療CP的組合進行進一步的研究和臨床試驗。

臍帶血中含有豐富的造血干細胞，被稱為生命的火種，除了實驗研究中可醫(yī)治腦癱等神經系統(tǒng)疾病外，圍繞臍帶血的研究還有醫(yī)治心臟病、糖尿病等其它疾病。臍帶血提供了另一種干細胞的來源，能在許多疾病治療中發(fā)揮醫(yī)學價值。

參考資料：Vankeshwaram V, Maheshwary A, Mohite D, Omole JA, Khan S. Is Stem Cell Therapy the New Savior for Cerebral Palsy Patients? A Review. Cureus. 2020 Sep 2;12(9):e10214. doi: 10.7759/cureus.10214. PMID: 33042660; PMCID: PMC7535865.

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