干細(xì)胞衍生療法在治療退行性疾病和損傷的再生醫(yī)學(xué)中顯示出巨大的前景。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 表現(xiàn)出分化成各種細(xì)胞類型、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和促進(jìn)組織修復(fù)的非凡能力。然而，人們對(duì)其誘發(fā)腫瘤的潛力的擔(dān)憂源于其內(nèi)在特性、環(huán)境因素以及處理過程中發(fā)生的基因突變。為此本綜述探討了與干細(xì)胞衍生治療產(chǎn)品的致瘤潛力相關(guān)的復(fù)雜挑戰(zhàn)，并研究了導(dǎo)致這種風(fēng)險(xiǎn)的潛在機(jī)制，例如致癌基因激活、腫瘤抑制基因的抑制以及微環(huán)境對(duì)干細(xì)胞行為的影響。

干細(xì)胞概述：基于干細(xì)胞的治療產(chǎn)品在治療多種退行性疾病和損傷方面具有巨大潛力。干細(xì)胞因其獨(dú)特的分化、免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)和促進(jìn)組織修復(fù)能力而成為這場(chǎng)醫(yī)學(xué)革命的前沿應(yīng)用。

本綜述批判性地討論了需要關(guān)注和創(chuàng)新的一個(gè)重要方面：這些療法帶來的致瘤風(fēng)險(xiǎn)。

• 其中，間充質(zhì)干細(xì)胞脫穎而出，成為人們的保證和信心之源。它們被廣泛研究，因?yàn)樗鼈兒苋菀讖墓撬?、脂肪組織和華通氏膠等來源中分離出來，并且可以通過旁分泌信號(hào)和免疫調(diào)節(jié)支持受損組織的修復(fù)。
• 胚胎干細(xì)胞 (ESC) 具有最高的分化潛力，源自胚泡的內(nèi)部團(tuán)塊，而從成體細(xì)胞重新編程的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 為再生醫(yī)學(xué)提供了一種針對(duì)患者的方法。然而，最終，干細(xì)胞療法具有很大的臨床前景。

致瘤性會(huì)抵消此類治療的安全性和有效性；然而，所涉及的風(fēng)險(xiǎn)是巨大的。歷史上的例子，例如ESC和iPSC 形成畸胎瘤，強(qiáng)調(diào)了找到解決方案的重要性。其他報(bào)道的致瘤性機(jī)制包括基因組不穩(wěn)定性、異常分化和通常調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的信號(hào)通路失調(diào)。需要完成大量工作來解決這些問題；然而，與此同時(shí)，不能犧牲干細(xì)胞療法對(duì)進(jìn)一步再生醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)化潛力。

使用任何干細(xì)胞衍生產(chǎn)品解決控制致瘤性問題的能力對(duì)于促進(jìn)患者安全和進(jìn)一步獲得監(jiān)管認(rèn)可至關(guān)重要。

本文概述了減輕致瘤風(fēng)險(xiǎn)的策略，包括嚴(yán)格的質(zhì)量控制措施、精細(xì)的分化方案和先進(jìn)的篩選技術(shù)。報(bào)告還強(qiáng)調(diào)，基因編輯技術(shù)和小分子調(diào)節(jié)干細(xì)胞行為等創(chuàng)新方法有望提高安全性。盡管存在這些挑戰(zhàn)，但正在進(jìn)行的研究和技術(shù)進(jìn)步正在積極解決這些問題，以確保在臨床環(huán)境中更安全、更有效地利用干細(xì)胞療法。

確保干細(xì)胞療法的安全性： 如何解決干細(xì)胞的致瘤風(fēng)險(xiǎn)？

近期，期刊雜志《Biology and Life Sciences》發(fā)表了一篇“確保干細(xì)胞療法的安全性： 腫瘤致病風(fēng)險(xiǎn)與緩解策略的綜述，該綜述概述了干細(xì)胞衍生產(chǎn)品致瘤潛力所面臨的各種挑戰(zhàn)。

干細(xì)胞簡(jiǎn)介

干細(xì)胞的定義和類型

干細(xì)胞是一類具有自我更新能力和多向分化潛能的細(xì)胞，它們能夠分化成多種類型的細(xì)胞，對(duì)于組織修復(fù)和再生具有重要作用。以下是干細(xì)胞的定義和幾種主要類型：

干細(xì)胞的定義

干細(xì)胞（Stem Cells）是未分化或部分分化的細(xì)胞，它們具有以下兩個(gè)主要特征：

1. 自我更新（Self-Renewal）：干細(xì)胞能夠通過細(xì)胞分裂維持自身數(shù)量，即在不失去其特性的情況下進(jìn)行自我復(fù)制。
2. 多向分化潛能（Multipotency）：干細(xì)胞能夠分化成多種不同類型的成熟細(xì)胞。

干細(xì)胞的類型

胚胎干細(xì)胞（Embryonic Stem Cells, ESCs）：

• 來源于早期胚胎（胚泡階段）的內(nèi)部細(xì)胞團(tuán)。
• 具有全能性，理論上可以分化成任何類型的細(xì)胞。
• 由于倫理和免疫排斥問題，其應(yīng)用受到限制。

干細(xì)胞類型	定義	差異化能力	干細(xì)胞來源	應(yīng)用
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）	可排出生成多種細(xì)胞類型的多能基質(zhì)細(xì)胞。	成骨細(xì)胞（骨細(xì)胞）、軟骨細(xì)胞（軟骨細(xì)胞）、肌肉細(xì)胞（切除細(xì)胞）、脂肪細(xì)胞（脂肪細(xì)胞）。	骨髓、外周血、脂肪組織、胎盤、臍帶、臍帶血。	骨再生、軟骨修復(fù)、截取和脂肪組織再生、骨關(guān)節(jié)炎、骨折、自身免疫的治療。
胚胎植入（ESC）	底層胚泡的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，能夠發(fā)育成200多種人類細(xì)胞類型中的任意一種。	任何人類細(xì)胞類型。	囊胚（早期內(nèi)部結(jié)構(gòu)）的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)。	了解人類發(fā)展和疾病的研究工具，激發(fā)進(jìn)一步的探索和發(fā)現(xiàn)。
感應(yīng)性多能干細(xì)胞 (iPSC)	直接從體細(xì)胞生成，其分泌生成任何細(xì)胞類型的能力與ESC非常相似。	身體內(nèi)的任何細(xì)胞類型。	成體組織（重新編程的體細(xì)胞）。	個(gè)性化醫(yī)療、疾病建模、藥物篩選、移植治療、創(chuàng)建患者特異性干細(xì)胞系。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（Induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs）：

• 通過將成熟細(xì)胞（如皮膚細(xì)胞或血細(xì)胞）重新編程為多能干細(xì)胞。
• 類似于胚胎干細(xì)胞，具有分化成任何細(xì)胞類型的潛力。
• 為個(gè)性化醫(yī)療提供了可能，因?yàn)樗鼈兛梢詮幕颊咦陨砑?xì)胞中獲得。

成體干細(xì)胞（Adult Stem Cells）：

• 存在于已經(jīng)分化的組織中，如骨髓、血液、皮膚、肌肉等。
• 通常具有組織特異性，即它們主要分化為所在組織類型的細(xì)胞。
• 包括造血干細(xì)胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）、間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）等。

間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）：

• 可以從多種組織中提取，如骨髓、脂肪組織、臍帶血等。
• 能夠分化為多種中胚層來源的細(xì)胞，如骨、軟骨、脂肪、肌肉和肌腱細(xì)胞。
• 具有免疫調(diào)節(jié)特性，可用于治療自身免疫性疾病。

組織特異性干細(xì)胞（Tissue-Specific Stem Cells）：

• 特定于某一組織或器官，如神經(jīng)干細(xì)胞（Neural Stem Cells, NSCs）、肝干細(xì)胞（Hepatocyte Stem Cells）等。
• 主要負(fù)責(zé)組織內(nèi)的細(xì)胞更新和修復(fù)。

癌干細(xì)胞（Cancer Stem Cells, CSCs）：

• 具有干細(xì)胞特性的癌細(xì)胞，可能參與腫瘤的起始、發(fā)展和耐藥性。
• 在癌癥治療中是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。

干細(xì)胞的研究和應(yīng)用是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中最激動(dòng)人心的領(lǐng)域之一，它們?cè)诮M織工程、再生醫(yī)學(xué)、藥物篩選和個(gè)性化醫(yī)療中具有廣泛的應(yīng)用前景。

干細(xì)胞的治療應(yīng)用和臨床潛力

干細(xì)胞具有巨大的潛力，在再生醫(yī)學(xué)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，為受損組織的修復(fù)和再生帶來了希望。干細(xì)胞治療的應(yīng)用和臨床潛力是醫(yī)學(xué)研究中的一個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域，以下是一些關(guān)鍵點(diǎn)：

1. 廣泛的治療應(yīng)用：干細(xì)胞，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），因其能夠分化形成多種組織細(xì)胞而備受關(guān)注。它們被應(yīng)用于治療多種疾病，包括但不限于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病等。全球已有超過6000項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，涉及上百種疾病，顯示了干細(xì)胞治療的廣泛應(yīng)用前景。
2. 神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療潛力：干細(xì)胞在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化癥、脊髓損傷等方面展現(xiàn)出巨大潛力。例如，有研究通過將神經(jīng)干細(xì)胞設(shè)計(jì)為持續(xù)產(chǎn)生抗體，以抑制HER2的表達(dá)，從而改善腦轉(zhuǎn)移癌癥患者的臨床治療結(jié)局。
3. 心血管疾病的治療：MSCs在心血管疾病治療中至關(guān)重要，它們具有轉(zhuǎn)化為心血管細(xì)胞的能力、免疫調(diào)節(jié)能力、抗纖維化特性和參與新生血管生成的能力，為心血管疾病患者帶來了持久的生機(jī)。
4. 自身免疫性疾病的治療：MSCs調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)，有潛力治療多種自身免疫性疾病，如紅斑狼瘡等。
5. 骨關(guān)節(jié)炎的治療：干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎（OA）是一種有前途的方法。干細(xì)胞通過分化為軟骨、旁分泌、抗炎和免疫調(diào)節(jié)、“歸巢”等機(jī)制修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨，并通過抑制炎癥和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、歸巢、調(diào)節(jié)阿片類受體、分泌細(xì)胞外囊泡等方式來緩解疼痛。
6. 干細(xì)胞技術(shù)的其他應(yīng)用：干細(xì)胞技術(shù)不僅直接用于疾病治療，還延展出類器官技術(shù)，加速新藥開發(fā)、助力精準(zhǔn)醫(yī)療，甚至有望推動(dòng)再生醫(yī)學(xué)實(shí)現(xiàn)飛躍，如治療阿爾茨海默病、修復(fù)衰老器官等。
7. 臨床試驗(yàn)和研究進(jìn)展：全球范圍內(nèi)，干細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)和研究正在不斷進(jìn)展，涉及200種適應(yīng)癥，應(yīng)對(duì)8大系統(tǒng)疾病，顯示了干細(xì)胞治療的巨大潛力和廣泛的臨床應(yīng)用前景。
8. 干細(xì)胞徹底改變了藥物篩選和疾病建模：尤其是iPSC在藥物發(fā)現(xiàn)和疾病建模中的應(yīng)用越來越廣泛。根據(jù)之前的一項(xiàng)研究，iPSC可以產(chǎn)生無限的與疾病相關(guān)的細(xì)胞類型，這對(duì)于識(shí)別新的分子靶點(diǎn)和進(jìn)行大規(guī)模表型篩選非常有價(jià)值。這種產(chǎn)生患者特異性細(xì)胞系的潛力為個(gè)性化醫(yī)療以及藥物發(fā)現(xiàn)和疾病建模的未來帶來了令人興奮的前景。

治療應(yīng)用	干細(xì)胞類型	臨床潛力	挑戰(zhàn)與限制	參考
心臟修復(fù)	MSC、iPSC	恢復(fù)心肌功能，針對(duì)突變蛋白來恢復(fù)心臟病的變化。	移植細(xì)胞的重要性、整合性和成熟度；潛在的免疫要點(diǎn)；邏輯考慮。	[1?,?2?,?3]
神經(jīng)退行性疾病	誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞	分化為多巴胺能神經(jīng)元，用于治療帕金森??；用于治療阿爾茨海默病。	移植細(xì)胞的存活、整合和成熟；潛在的免疫排斥；道德考慮。	[?4,5,6?]????
免疫調(diào)節(jié)	MSCs、HSCs	遷移至炎癥和損傷部位；調(diào)節(jié)致病免疫反應(yīng)；治療GVHD。	與免疫細(xì)胞相互作用；分泌抗炎細(xì)胞因子；降低GVHD 嚴(yán)重程度。	[?7?,?8?,?9?,?10?,?11?,?12?,?13?]
藥物篩選和疾病模型	誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞	產(chǎn)生無限的與疾病相關(guān)的細(xì)胞類型；識(shí)別新的分子靶點(diǎn)；大規(guī)模表型篩選；體外建模疾病。	確保細(xì)胞生存和整合；道德考慮；潛在的免疫排斥。	[?14,15,16?]

綜上所述，干細(xì)胞治療在多個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力和臨床前景，但仍需更多的研究來解決生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)化、驗(yàn)證安全性和有效性等挑戰(zhàn)。隨著科研的深入，干細(xì)胞治療有望為人類健康貢獻(xiàn)更大力量。

干細(xì)胞致瘤性的解釋

致瘤性是指細(xì)胞被引入生物體后形成腫瘤的可能性。在干細(xì)胞療法中，該術(shù)語描述的是干細(xì)胞不受控制地生長(zhǎng)和分化，從而導(dǎo)致腫瘤形成的傾向。這是干細(xì)胞療法開發(fā)和臨床應(yīng)用中的一個(gè)關(guān)鍵問題，因?yàn)楸仨毦墓芾砟[瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，以確?；颊叩陌踩?。在干細(xì)胞療法中，有多種因素會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

內(nèi)在因素包括基因突變、表觀遺傳變化和端粒酶活性：

• 一組研究人員討論了在細(xì)胞培養(yǎng)、重編程甚至移植后可能出現(xiàn)的基因突變。他們指出，DNA甲基化和組蛋白修飾等表觀遺傳變化會(huì)使基因表達(dá)失調(diào)并導(dǎo)致腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)化。端粒酶活性通常在干細(xì)胞中上調(diào)以維持其增殖能力，它也可以通過使細(xì)胞繞過正常的細(xì)胞衰老并繼續(xù)分裂而在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮作用。一些研究小組討論了端粒酶在干細(xì)胞生物學(xué)中的作用及其對(duì)癌癥和衰老的影響，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了其在腫瘤發(fā)生中的重要性。

研究表明，干細(xì)胞中的表觀遺傳失調(diào)可通過激活致癌基因和沉默腫瘤抑制基因來促進(jìn)腫瘤發(fā)生（圖1）。

外在因素包括微環(huán)境影響、免疫相互作用和炎癥：

• 干細(xì)胞所處的微環(huán)境或微環(huán)境可顯著影響其行為。強(qiáng)調(diào)，炎癥信號(hào)和微環(huán)境內(nèi)與免疫細(xì)胞的相互作用可以抑制或促進(jìn)致瘤性，具體取決于具體情況。慢性炎癥與癌癥發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，因?yàn)樗梢酝ㄟ^產(chǎn)生活性氧 (ROS) 和其他炎癥介質(zhì)來誘導(dǎo)促腫瘤環(huán)境。他們深入綜述了炎癥與癌癥之間的聯(lián)系，強(qiáng)調(diào)了腫瘤微環(huán)境對(duì)癌癥進(jìn)展的影響。

致瘤結(jié)果的歷史背景和例子

干細(xì)胞致瘤性的歷史背景和例子可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行概述：

胚胎干細(xì)胞（ESCs）致瘤性的歷史背景和例子：

• 1998年，Thomson等人的一項(xiàng)早期研究中，將ESC注射到免疫功能低下的小鼠體內(nèi)，導(dǎo)致畸胎瘤的形成。這些畸胎瘤包含來自所有三個(gè)胚層的分化細(xì)胞，突顯了ESC的多能性及其不受控制的生長(zhǎng)潛力。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了在ESC可以安全用于臨床環(huán)境之前需要嚴(yán)格的分化方案和廣泛的臨床前測(cè)試。

誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSCs）致瘤性的歷史背景和例子：

• Miura等人在2009年證明，iPSC注射到小鼠體內(nèi)后會(huì)形成畸胎瘤，類似于ESC。此外，Okita等人在2007年發(fā)現(xiàn)iPSC中的基因突變和染色體異?？蓪?dǎo)致腫瘤形成。這些突變可能來自重編程因素或壓力。為了減輕這些風(fēng)險(xiǎn)，研究人員正在探索更安全的重編程方法，例如非整合和化學(xué)重編程，這些方法不會(huì)改變宿主基因組。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）致瘤性的歷史背景和例子：

• Tolar等人在2007年報(bào)告了MSC在體外大量擴(kuò)增后出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化的實(shí)例。同樣，F(xiàn)oudah等人在2009年的研究發(fā)現(xiàn)，MSC的長(zhǎng)期培養(yǎng)會(huì)導(dǎo)致染色體異常并轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。這些例子凸顯了監(jiān)測(cè)MSC的遺傳穩(wěn)定性和限制其在培養(yǎng)中的擴(kuò)增以降低惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的重要性。

Cytopeutics?hUC-MSCs致瘤性的研究：

• 一項(xiàng)研究評(píng)估了極高劑量同種異體人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（Cytopeutics? hUC-MSCs）的安全性和致瘤性。研究結(jié)果表明，即使在非常高的劑量下，單次或多次施用同種異體Cytopeutics? hUC-MSC也是安全的，不會(huì)導(dǎo)致腫瘤，并且在整個(gè)評(píng)估期間不會(huì)對(duì)小鼠造成不良影響。

這些歷史背景和例子表明，干細(xì)胞療法在治療多種疾病方面具有巨大潛力，但同時(shí)也伴隨著致瘤性的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)干細(xì)胞療法的安全性和致瘤性進(jìn)行持續(xù)的研究和評(píng)估是至關(guān)重要的。

解決干細(xì)胞致瘤的重要性

臨床意義

解決干細(xì)胞治療致瘤潛力的重要性主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

1. 患者安全：確保干細(xì)胞療法的安全性對(duì)于防止患者受到傷害至關(guān)重要。干細(xì)胞形成腫瘤的可能性帶來了重大風(fēng)險(xiǎn)，包括可能危及患者生命的惡性腫瘤的可能性。例如，Amariglio等人 (2009) 的一項(xiàng)研究報(bào)告了一例患者在接受干細(xì)胞治療后患上腦瘤的病例，凸顯了嚴(yán)格的安全協(xié)議的迫切需要。
2. 全面臨床前測(cè)試和長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)：全面的臨床前測(cè)試和長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)對(duì)于確?；颊甙踩陵P(guān)重要。這些措施包括先進(jìn)的篩選方法，以檢測(cè)基因異常并確保干細(xì)胞在移植前完全分化，從而降低腫瘤形成的可能性。
3. 致瘤風(fēng)險(xiǎn)對(duì)治療潛力的影響：致瘤風(fēng)險(xiǎn)會(huì)損害干細(xì)胞的安全性和有效性，從而削弱干細(xì)胞的治療潛力。如果不充分解決腫瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)，則可能導(dǎo)致并發(fā)癥，從而抵消治療的好處。根據(jù)Lee等人 (2013) 的研究，未分化或部分分化的細(xì)胞可以形成腫瘤，這可能會(huì)抵消治療的再生益處。
4. 細(xì)胞分化和增殖的控制：因此，要確保干細(xì)胞療法安全有效，就需要對(duì)細(xì)胞分化和增殖進(jìn)行細(xì)致的控制。這包括優(yōu)化培養(yǎng)條件、實(shí)施嚴(yán)格的質(zhì)量控制措施以及進(jìn)行徹底的臨床前和臨床評(píng)估以驗(yàn)證干細(xì)胞產(chǎn)品的安全性和有效性。
5. 干細(xì)胞研究與應(yīng)用的進(jìn)展：隨著生命科學(xué)研究不斷發(fā)展，人類對(duì)干細(xì)胞的了解逐漸深入，干細(xì)胞相關(guān)科研成果在疾病治療、再生醫(yī)學(xué)等方面發(fā)揮越來越重要的作用。應(yīng)用干細(xì)胞技術(shù)，不僅可以治療白血病、免疫系統(tǒng)疾病等過去難以醫(yī)治的疾病，還可以延展出類器官技術(shù)，以加速新藥開發(fā)、助力精準(zhǔn)醫(yī)療，甚至有望推動(dòng)再生醫(yī)學(xué)實(shí)現(xiàn)飛躍，如治療阿爾茨海默病、修復(fù)衰老器官等。

綜上所述，解決干細(xì)胞治療的致瘤潛力對(duì)于保護(hù)患者安全、提高治療效果和推動(dòng)干細(xì)胞療法的臨床應(yīng)用具有重要意義。

監(jiān)管問題和患者安全

監(jiān)管問題和患者安全在干細(xì)胞療法中的重要性體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求：

• 美國(guó)食品藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）等監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)干細(xì)胞療法的安全性有著嚴(yán)格的要求。這些法規(guī)確保干細(xì)胞治療在獲準(zhǔn)用于臨床之前符合高安全性、有效性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。例如，F(xiàn)DA關(guān)于基于人體細(xì)胞和組織的產(chǎn)品的指導(dǎo)方針要求進(jìn)行廣泛的臨床前測(cè)試，包括致瘤潛力評(píng)估，以證明療法不會(huì)給患者帶來不可接受的風(fēng)險(xiǎn)。同樣，EMA指導(dǎo)方針強(qiáng)調(diào)需要進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和強(qiáng)有力的質(zhì)量控制措施。

臨床意義和患者安全：

• 確保干細(xì)胞療法的安全性對(duì)于防止患者受到傷害至關(guān)重要。干細(xì)胞形成腫瘤的可能性帶來了重大風(fēng)險(xiǎn)，包括可能危及患者生命的惡性腫瘤的可能性。例如，Amariglio等人 (2009) 的一項(xiàng)研究報(bào)告了一例患者在接受干細(xì)胞治療后患上腦瘤的病例，凸顯了嚴(yán)格的安全協(xié)議的迫切需要。

倫理要求：

• 在干細(xì)胞治療中預(yù)防致瘤結(jié)果也具有倫理要求。致瘤細(xì)胞可能帶來的危害引發(fā)了重大的倫理問題，特別是關(guān)于知情同意過程以及研究人員和臨床醫(yī)生確保患者安全的責(zé)任。Hyun (2010) 討論了干細(xì)胞研究的倫理挑戰(zhàn)以及透明度和問責(zé)制在解決這些風(fēng)險(xiǎn)方面的重要性。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和質(zhì)量控制：

• 倫理指南要求患者充分了解干細(xì)胞療法的潛在風(fēng)險(xiǎn)和益處，研究人員采取一切必要措施將致瘤風(fēng)險(xiǎn)降至最低。這包括實(shí)施嚴(yán)格的安全協(xié)議、進(jìn)行徹底的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以及確保所有研究和臨床實(shí)踐都遵守最高的倫理標(biāo)準(zhǔn)。

國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）和國(guó)家組織的作用：

• 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）和重要國(guó)際組織、國(guó)家組織在制定干細(xì)胞治療相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。例如，F(xiàn)ACT（國(guó)際細(xì)胞治療認(rèn)證基金會(huì)）制定的標(biāo)準(zhǔn)中，與干細(xì)胞治療（SCT）相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)主要包括造血細(xì)胞治療標(biāo)準(zhǔn)、臍帶血庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)、通用標(biāo)準(zhǔn)。

監(jiān)管挑戰(zhàn)：

• 干細(xì)胞治療的監(jiān)管挑戰(zhàn)包括工藝和質(zhì)量一致性、臨床研究的合規(guī)性和數(shù)據(jù)完整性。若申請(qǐng)人在臨床研究過程中變更了原材料、生產(chǎn)或制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，應(yīng)解釋原因并對(duì)變更后產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量可比性研究，并評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品安全性或有效性的影響。

綜上所述，監(jiān)管問題和患者安全在干細(xì)胞療法中占據(jù)核心地位，需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)、研究人員、臨床醫(yī)生和國(guó)際組織的共同努力，以確保干細(xì)胞療法的安全性和有效性，保護(hù)患者免受傷害。

減輕干細(xì)胞治療致瘤風(fēng)險(xiǎn)的策略

減輕干細(xì)胞治療致瘤風(fēng)險(xiǎn)的策略可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行：

質(zhì)量控制措施

嚴(yán)格的培養(yǎng)和擴(kuò)增方案

• 遵守GMP標(biāo)準(zhǔn)：干細(xì)胞生產(chǎn)過程中遵守GMP（良好生產(chǎn)規(guī)范）標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要，以確保安全性、有效性和一致性。GMP指南要求在生產(chǎn)過程中控制環(huán)境、進(jìn)行全面記錄并保證質(zhì)量。
• 遺傳和表型監(jiān)測(cè)：持續(xù)的遺傳和表型監(jiān)測(cè)對(duì)于發(fā)現(xiàn)和消除可能導(dǎo)致致瘤性的任何異常至關(guān)重要。定期檢查包括核型分析和基于PCR的方法來檢測(cè)常見的遺傳變化，并監(jiān)測(cè)表型穩(wěn)定性以確保細(xì)胞保留其預(yù)期功能。

監(jiān)測(cè)遺傳穩(wěn)定性

• 核型分析和新一代測(cè)序（NGS）：干細(xì)胞的遺傳不穩(wěn)定性可以通過核型分析、新一代測(cè)序（NGS）和比較基因組雜交（CGH）技術(shù)檢測(cè)。這些方法有助于識(shí)別和消除可能導(dǎo)致腫瘤形成的突變細(xì)胞。
• 定期篩查：定期使用這些技術(shù)篩查干細(xì)胞以便及早發(fā)現(xiàn)突變非常重要。研究表明，培養(yǎng)的干細(xì)胞會(huì)隨著時(shí)間的推移發(fā)生基因變化，因此需要頻繁監(jiān)測(cè)。

分化方案的改進(jìn)

改進(jìn)的區(qū)分技術(shù)

• 終末分化條件預(yù)處理：策略包括在終末分化條件下預(yù)處理培養(yǎng)物、使用特定的生長(zhǎng)因子和抑制劑以及采用多階段分化方案。

盡量減少殘留未分化細(xì)胞

• 流式細(xì)胞術(shù)和磁激活細(xì)胞分選（MACS）：在干細(xì)胞研究中，人們采用了流式細(xì)胞術(shù)和磁激活細(xì)胞分選（MACS）等各種技術(shù)來去除未分化細(xì)胞，從而確保分化細(xì)胞的純度。

基因組和表觀基因組篩查技術(shù)

先進(jìn)的篩選方法

• 高通量測(cè)序（HTS）：高通量測(cè)序（HTS）對(duì)于檢測(cè)干細(xì)胞中的遺傳和表觀遺傳畸變至關(guān)重要。HTS技術(shù)能夠進(jìn)行全面的全基因組分析，并識(shí)別突變、拷貝數(shù)變異和其他遺傳變化。

檢測(cè)和消除致瘤細(xì)胞

• 靶向測(cè)序和高通量單細(xì)胞測(cè)序：在針對(duì)癌癥的研究中，人們正在采用特定方法來識(shí)別和消除致瘤細(xì)胞。這些方法涉及使用特定標(biāo)記和遺傳靶標(biāo)來篩選和去除潛在的危險(xiǎn)細(xì)胞。

通過上述策略，可以有效地減輕干細(xì)胞治療的致瘤風(fēng)險(xiǎn)，提高干細(xì)胞治療的安全性和有效性。

增強(qiáng)安全性的創(chuàng)新方法

增強(qiáng)干細(xì)胞治療安全性的創(chuàng)新方法主要包括基因編輯技術(shù)和小分子調(diào)節(jié)兩大類，以下是具體的方法和應(yīng)用：

基因編輯技術(shù)

CRISPR/Cas9的應(yīng)用

CRISPR/Cas9系統(tǒng)是一種革命性的基因編輯工具，它通過引導(dǎo)RNA (gRNA) 將Cas9酶引導(dǎo)至基因組中的特定位置，實(shí)現(xiàn)精確的基因序列編輯。這一技術(shù)在糾正干細(xì)胞中的基因突變方面顯示出巨大潛力，有助于治療遺傳疾病并降低致瘤風(fēng)險(xiǎn)。CRISPR/Cas9通過精確糾正致病突變，可以顯著提高干細(xì)胞療法的安全性，減少脫靶效應(yīng)和意外后果。在造血干細(xì)胞(HSC)中使用CRISPR/Cas9已顯示出在糾正基因缺陷的同時(shí)保持植入和多譜系再增殖潛力的前景。

其他基因編輯工具

除了CRISPR/Cas9，還有其他基因編輯工具如TALEN和ZFN。這些工具各有優(yōu)勢(shì)和局限性，CRISPR/Cas9以其簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)高效和同時(shí)靶向多個(gè)位點(diǎn)的高效率而聞名，而TALEN和ZFN具有更高的特異性，可能減少脫靶效應(yīng)。

小分子調(diào)節(jié)

小分子能夠精確靶向細(xì)胞內(nèi)的特定分子通路，調(diào)節(jié)信號(hào)通路以促進(jìn)安全分化并降低致瘤性。例如，小分子可以激活在胚胎階段誘導(dǎo)成骨的信號(hào)通路。

干細(xì)胞研究中使用的小分子示例

• ROCK抑制劑：用于提高將人類成纖維細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSC)的效率，減輕細(xì)胞應(yīng)激并促進(jìn)重編程過程中的細(xì)胞存活。
• 表觀遺傳調(diào)節(jié)劑：如組蛋白去乙?；敢种苿┖虳NA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可以通過改變干細(xì)胞的表觀遺傳景觀來影響基因表達(dá)，促進(jìn)分化并降低致瘤風(fēng)險(xiǎn)。

其他小分子

• 他汀類藥物：抑制甲羥戊酸通路，促進(jìn)成骨分化并增強(qiáng)骨修復(fù)。
• 二甲雙胍：通過AMPK信號(hào)調(diào)節(jié)促進(jìn)成骨和脂肪形成譜系的分化。
• 腺苷和地塞米松：用于特定譜系分化，例如成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。
• GSK3抑制劑CHIR99021：可激活Wnt信號(hào)以增強(qiáng)自我更新和多能性維持。
• 福斯高林：提高cAMP水平，從而影響干細(xì)胞增殖和存活。
• 反苯環(huán)丙胺和丙戊酸：作為組蛋白去乙酰化酶抑制劑，提高重編程效率并維持多能性。
• 3-Deazaneplanocin A：通過抑制EZH2降低H3K27me3水平，促進(jìn)干細(xì)胞分化，并通過表觀遺傳修飾降低致瘤潛力。

這些創(chuàng)新方法代表了操縱干細(xì)胞行為用于治療應(yīng)用的激動(dòng)人心的前景，有助于提高干細(xì)胞治療的安全性和有效性。

總結(jié)：報(bào)告強(qiáng)調(diào)，基因編輯技術(shù)和小分子調(diào)節(jié)干細(xì)胞行為等創(chuàng)新方法有望提高安全性。盡管存在這些挑戰(zhàn)，但正在進(jìn)行的研究和技術(shù)進(jìn)步正在積極解決這些問題，以確保在臨床環(huán)境中更安全、更有效地利用干細(xì)胞療法。

參考資料：BS, S.; KH, C.; BC, T. Ensuring Safety in Stem Cell Therapies: A Review of Tumorigenic Risks and Mitigation Strategies.?Preprints?2024, 2024090136. https://doi.org/10.20944/preprints202409.0136.v1

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