近日，日本再生醫(yī)療在國際期刊《生物醫(yī)學》上發(fā)表了一篇關(guān)于SHED-CM: The Safety and Efficacy of Conditioned Media from Human Exfoliated Deciduous Teeth Stem Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis Treatment: A Retrospective Cohort Analysis（SHED-CM：人類脫落乳牙干細胞培養(yǎng)基在肌萎縮側(cè)索硬化癥治療中的安全性和有效性：一項回顧性隊列分析）的臨床研究成果。

研究結(jié)果表明，人脫落乳牙條件干細胞 (SHED-CM) 的培養(yǎng)基治療對漸凍癥患者來說是一種安全且可能有效的治療選擇。能夠延遲疾病進展，并在一些患者中觀察到肌肉力量和活動能力的改善。

什么是漸凍癥？

漸凍癥又稱肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 是一種無法治愈的疾病，其特征是上、下運動神經(jīng)元選擇性和進行性變性和丟失。該病進展迅速，從發(fā)病到死亡或需要呼吸支持的平均存活時間為24至50個月。

盡管ALS的病因仍未完全了解，但據(jù)報道，約10%的患者有ALS家族史，約20%的ALS患者有SOD1基因突變。自由基加工異常、谷氨酸毒性和線粒體功能障礙已被確定為散發(fā)性ALS的可能病因。此外，TDP-43異常會導(dǎo)致蛋白質(zhì)形成異常聚集體，誘導(dǎo)神經(jīng)細胞死亡并導(dǎo)致ALS發(fā)病。

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漸凍癥的治療挑戰(zhàn)

目前，三種藥物（利魯唑、依達拉奉和托福森）已獲得FDA加速批準用于治療漸凍癥。雖然這些藥物可以抵消谷氨酸毒性和自由基，但其治療效果有限，并且只能將病情進展至氣管切開術(shù)的時間延緩3-6個月。

新的治療方法也在不斷涌現(xiàn)，包括吡侖帕奈、肝細胞生長因子 (HGF) 、甲鈷胺、博尼替布和羅匹尼羅，這些治療方法并不能改善癥狀，而是可以減緩病情進展。

由于漸凍癥的病因尚不完全清楚，可能涉及多種因素，因此單一藥物治療可能困難。

近年來，研究人員將目光轉(zhuǎn)向了具有自我更新和多向分化能力的干細胞，干細胞能再生組織、器官及免疫調(diào)節(jié)功能得到了更多的場景應(yīng)用，也為漸凍癥治療提供了新途徑。

日本再生醫(yī)療：干細胞能夠延遲漸凍癥患者進展，并改善肌肉力量和活動能力！

介紹：研究表明，人脫落乳牙條件干細胞 (SHED-CM) 的培養(yǎng)基能釋放多種因子，包括神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的恢復(fù) 。SHED-CM含有血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 和HGF等成分，這些成分對包括ALS在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病有效，且其含量遠高于骨髓干細胞培養(yǎng)基。

最近的一項研究表明，SHED-CM可顯著抑制突變型SOD1誘導(dǎo)的細胞內(nèi)聚集和神經(jīng)毒性，并對來自ALS患者誘導(dǎo)性多能干細胞的運動神經(jīng)元具有保護作用^【2】。

因此，SHED-CM代表了ALS患者一種很有前途的治療選擇。在本研究中，我們回顧性分析了日本醫(yī)院對ALS患者使用SHED-CM的經(jīng)歷。

方法：這是一項回顧性隊列研究，納入了2022年1月1日至2023年11月30日期間在醫(yī)院診所就診的ALS患者。我們招募了在此期間接受SHED-CM治療的24名ALS患者，這些患者年齡在16至90歲之間。

治療內(nèi)容：患者每次就診平均接受123mL（80-150mL/患者）SHED-CM，大約每周觀察一次。根據(jù)第一次就診，平均分別在21.5天、60.7天和95.5天后注射第四劑、第八劑和第十二劑。

結(jié)果

01.效果評估

（圖1）顯示了初始ALSFRS-R評分以及第四次、第八次和第十二次給藥后的評分變化。參與者按性別分為三組：評分提高組、評分保持不變組和評分惡化組。女性的改善程度大于男性（p=0.08）。

計算并評估每次給藥后評分的平均變化率（圖2）。第四次給藥的平均評分變化為0.0分（標準誤差 (SE) = 0.32），而第八次和第十二次給藥的平均評分變化分別為 -0.21（SE=0.81）和-1.77（SE=1.35）。

本研究中的一些患者在腿部運動、行走輕松和手臂運動等癥狀方面有所改善。這些改善有助于提高 ALSFRS-R評分?；颊?mark style="background-color:rgba(0, 0, 0, 0);color:#005386" class="has-inline-color">上運動神經(jīng)元損傷（痙攣改善）和下運動神經(jīng)元損傷（虛弱改善）組的癥狀有所改善。

這些結(jié)果表明，從外周血中給藥的SHED-CM可能通過穿過血神經(jīng)屏障 (BNB)（包括血腦屏障 (BBB)）來促進神經(jīng)保護和再生。 SHED-CM中的細胞因子可能直接穿過BNB起作用。

或者，體內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)作用可能通過BNB間接起作用。在這些情況下，在醫(yī)院診所的網(wǎng)站上發(fā)布了視頻，展示了具體改善的例子。

02.安全性結(jié)果

第一次和第四次輸注之間沒有觀察到生命體征的顯著差異（表1）。

然而，第一次和第四次輸注前的血液樣本分析顯示平均紅細胞血紅蛋白含量 (MCH) 和平均紅細胞血紅蛋白濃度 (MCHC) 有顯著差異（表2）。

03.不良事件

在總共314次輸注過程中，有10名患者（約 3%）出現(xiàn)不良事件（表3）。未觀察到嚴重過敏反應(yīng)，包括延遲反應(yīng)。不良事件較輕微，包括發(fā)燒、頭痛、腹瀉、皮疹、瘙癢和 D-二聚體水平升高。

討論

本研究通過給ALS患者施用SHED-CM來評估安全性和有效性。雖然施用后未觀察到嚴重不良事件，但生命體征和血液結(jié)果的變化很輕微。過去一個月內(nèi)生命體征保持穩(wěn)定，表明沒有緊急問題。這些結(jié)果來自t檢驗，不能完全排除存在顯著差異的可能性。因此，未來的評估應(yīng)考慮等效性檢驗，以提供更全面的評估。

不良事件發(fā)生率為3%。因此，我們估計與治療直接相關(guān)的不良事件數(shù)量甚至更低。考慮到細胞療法中不良事件的發(fā)生率約為 3–6%，本研究中不良事件的發(fā)生率與細胞療法相當，甚至更低。此外，在細胞療法中，干細胞與促進血凝塊形成的表面標志物和基質(zhì)因子有關(guān)，這表明無細胞SHED-CM可能降低血栓形成的風險。

此外，盡管ALS通常是一種進行性且不可逆的疾病，但本研究中的一些患者在腿部運動、行走輕松和手臂運動等癥狀方面有所改善。這些改善有助于提高ALSFRS-R評分。上運動神經(jīng)元損傷（痙攣改善）和下運動神經(jīng)元損傷（虛弱改善）組的癥狀有所改善。

這些結(jié)果表明，從外周血中給藥的SHED-CM可能通過穿過血神經(jīng)屏障 (BNB)（包括血腦屏障 (BBB)）來促進神經(jīng)保護和再生。 

結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，SHED-CM的給藥可能為漸凍癥的治療帶來新的希望。漸凍癥通常被認為是一種漸進且不可逆的疾病。然而，在這項研究中，一些病例的癥狀有所改善，這是一個令人鼓舞的初步發(fā)現(xiàn)。

未來，我們希望通過積累更多數(shù)據(jù)并確定SHED-CM中存在的細胞因子，為漸凍癥患者提供更有效的治療方法。

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【1】Seta Y, Kimura K, Masahiro G, Tatsumori K, Murakami Y. SHED-CM: The Safety and Efficacy of Conditioned Media from Human Exfoliated Deciduous Teeth Stem Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis Treatment: A Retrospective Cohort Analysis. Biomedicines. 2024; 12(10):2193. https://doi.org/10.3390/biomedicines12102193

【2】Ueda, T.; Ito, T.; Inden, M.; Kurita, H.; Yamamoto, A.; Hozumi, I. Stem Cells From Human Exfoliated Deciduous Teeth-Conditioned Medium (SHED-CM) Is a Promising Treatment for Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front. Pharmacol. 2022, 13, 805379.

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