背景

慢加急性肝衰竭 (ACLF) 是一個(gè)全球性的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，患病率高，嚴(yán)重，危及高危人群的生命。ACLF發(fā)生在患有未確診或先前確診的慢性肝病 (CLD) 的患者中，與凝血病和黃疸等急性肝損傷不同，并且在4周內(nèi)因部位和/或腦病而并發(fā)。ACLF通常伴有多器官功能衰竭，進(jìn)展快，生存率低。肝移植是唯一已證明有益的解決方案，但疾病的快速進(jìn)展和供體的缺乏限制了其應(yīng)用。因此，尋找安全有效的ACLF治療方法迫在眉睫。

如今，一種新的治療策略——干細(xì)胞療法開(kāi)始應(yīng)用于慢加急性肝衰竭的治療。干細(xì)胞是一種未分化的細(xì)胞，能夠無(wú)限增殖。造血干細(xì)胞（HSCs）、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）和未分選骨髓細(xì)胞（BMCs）等細(xì)胞均已被用于肝病的干細(xì)胞治療。

2018年5月10日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院在國(guó)際期刊《Journal of Translational Medicine》上發(fā)布了一篇《干細(xì)胞治療在慢加急性肝衰竭患者中的??臨床表現(xiàn)：系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析》的研究結(jié)果。

多項(xiàng)臨床研究研究了干細(xì)胞治療對(duì)慢加急性肝衰竭患者的影響。從早期的概念研究到更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT)，這些研究的結(jié)果表明，干細(xì)胞療法是安全的，并且對(duì)慢加急性肝衰竭有益。但這些研究存在樣本量小、缺乏對(duì)照組等不足。同時(shí)，一些研究對(duì)干細(xì)胞治療的效果提供了相互矛盾的結(jié)果。因此，干細(xì)胞治療慢加急性肝衰竭的療效仍存在爭(zhēng)議。本綜述的目的是評(píng)估干細(xì)胞療法治療慢加急性肝衰竭患者的臨床療效。

方法

Cochrane 圖書(shū)館、OVID、EMBASE和PUBMED被檢索到2017年12月。評(píng)估慢加急性肝衰竭患者干細(xì)胞治療的隨機(jī)和非隨機(jī)研究均被納入。結(jié)果指標(biāo)是總膽紅素 (TBIL)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (ALT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (INR)、白蛋白 (ALB) 和終末期肝病模型 (MELD) 評(píng)分。

結(jié)果

包括四項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和六項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。干細(xì)胞治療后1、3、12個(gè)月時(shí)，TBIL水平顯著下降（p=0.0008；p=0.04；p=0.007）。與對(duì)照組相比，短期內(nèi)ALT水平顯著降低 (p<0.00001)。與對(duì)照組相比，INR 水平?jīng)]有明顯變化 (p=0.64)。與對(duì)照組相比，ALB水平顯著增加 (p<0.0001)。干細(xì)胞治療組和對(duì)照組之間的MELD評(píng)分存在顯著差異 (p=0.008)。還根據(jù)干細(xì)胞類(lèi)型對(duì)3個(gè)月的臨床表現(xiàn)進(jìn)行了進(jìn)一步的亞組分析。

結(jié)論

本研究表明，慢加急性肝衰竭患者的短期干細(xì)胞治療臨床結(jié)果令人滿(mǎn)意。間充質(zhì)干細(xì)胞在慢加急性肝衰竭干細(xì)胞移植中可能優(yōu)于BM-MNCs。然而，更多的注意力應(yīng)該集中在大容量中心的臨床試驗(yàn)上。

詳細(xì)結(jié)果

結(jié)果評(píng)估

（1）明確報(bào)告干細(xì)胞治療適應(yīng)癥；(2)至少比較以下結(jié)局之一：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、終末期肝病模型(MELD)評(píng)分。

干細(xì)胞療法改善肝功能并減少肝損傷

在晚期肝病中，血清ALB（肝臟產(chǎn)生的主要蛋白質(zhì)）的水平降低。INR反映凝血功能。肝臟是大多數(shù)凝血因子和多種抗凝血酶合成的場(chǎng)所。晚期肝病可使凝血因子合成明顯減少，影響凝血功能。

我們分析了ALB和INR水平，以研究干細(xì)胞療法對(duì)肝臟合成功能的影響。與對(duì)照組相比，干細(xì)胞治療后ALB 水平顯著升高 (p<0.0001)。但應(yīng)考慮ALB水平的異質(zhì)性（p<0.00001；I²=87%）。亞組分析顯示，干細(xì)胞治療后9、12、24個(gè)月ALB水平顯著升高（圖2）。

與對(duì)照組相比，INR水平未顯示任何顯著變化 (p=0.64)。然而，這些研究中的異質(zhì)性特別高，盡管進(jìn)行了亞組分析（I²：82-95%）（圖3)。

ALT是肝細(xì)胞中的一種酶；當(dāng)肝細(xì)胞受損時(shí)，它會(huì)泄漏到全身循環(huán)中。它被認(rèn)為是肝臟炎癥的特定指標(biāo)。TBIL 水平可在膽道或肝臟疾病中升高。

在這項(xiàng)研究中，還通過(guò)分析 TBIL 和 ALT 水平來(lái)評(píng)估干細(xì)胞療法對(duì)減輕肝損傷的作用。干細(xì)胞治療后1、3、12個(gè)月，TBIL 水平顯著下降（p=0.0008；p=0.04；p=0.007）。與對(duì)照組相比，在1周、6、9和24個(gè)月時(shí)間點(diǎn)均無(wú)顯著性差異（圖4）。除3、6 和9個(gè)月外，未檢測(cè)到關(guān)于TBIL水平的異質(zhì)性。但這只能通過(guò)一兩項(xiàng)研究來(lái)解釋。

與對(duì)照組相比，干細(xì)胞治療后ALT水平顯著降低（p<0.00001）（圖5）。亞組分析顯示，干細(xì)胞治療組ALT水平也有所降低，在1周、1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)間點(diǎn)均低于基線和相應(yīng)對(duì)照組。干細(xì)胞治療后9、12和24個(gè)月時(shí)ALT水平無(wú)顯著差異。關(guān)于1周、6和9個(gè)月時(shí)的ALT水平，未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性。但是，應(yīng)考慮1、3和12個(gè)月時(shí) ALT水平的異質(zhì)性。但這只能通過(guò)一兩項(xiàng)研究來(lái)解釋。

干細(xì)胞療法降低了慢加急性肝衰竭患者的終末期肝病評(píng)分模型的評(píng)分

MELD評(píng)分主要用于評(píng)估終末期肝病的預(yù)后。我們觀察到干細(xì)胞治療組和對(duì)照組的MELD評(píng)分均有所下降。干細(xì)胞治療組和對(duì)照組之間存在顯著差異 (p =0.008)（圖6）。此外，盡管進(jìn)行了亞組分析，但這些研究的異質(zhì)性很高 (I ² : 62–100%)。但這也可以?xún)H通過(guò)一兩項(xiàng)研究來(lái)解釋。

根據(jù)干細(xì)胞類(lèi)型對(duì)3個(gè)月的臨床表現(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步亞組分析

由于高度異質(zhì)性，我們?cè)诟杉?xì)胞治療后3個(gè)月繼續(xù)對(duì)干細(xì)胞類(lèi)型的影響進(jìn)行亞組分析（圖7)。對(duì)于ALB，異質(zhì)性在BM-MSCs和BM-MNCs中仍然很明顯 (I² : 91–97%)，在UC-MSCs中不高 (I²=65%)。

結(jié)果表明，在BM-MSCs組中未發(fā)現(xiàn) INR 的異質(zhì)性 (I²=0%)。與對(duì)照組相比，INR有顯著變化 (p=0.004)。然而，這是2項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果。結(jié)果可信度不高。至于TBIL，UC-MSC和BM-MNC的異質(zhì)性沒(méi)有差異（I²= 0%；I²=56%）。

UC-MSCs似乎比BM-MNCs在降低TBIL方面有更好的效果 (p=0.01)。隨訪3個(gè)月干細(xì)胞類(lèi)型對(duì)ALT的影響進(jìn)行亞組分析后，顯示未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（I²=20%)。干細(xì)胞療法可以在3個(gè)月的隨訪中顯著減少肝損傷 (p<0.00001)。BM-MSCs可以明顯降低ALT水平，優(yōu)于其他干細(xì)胞類(lèi)型 (p<0.00001)。

對(duì)于MELD評(píng)分，在對(duì)干細(xì)胞類(lèi)型的影響進(jìn)行亞組分析后，仍存在較高的異質(zhì)性（I²=87%），主要存在于BM-MSCs組。這表明 UC-MSCs可以顯著降低MELD評(píng)分，在3個(gè)月的隨訪中優(yōu)于BM-MNCs (p < 0.001)。

討論

ACLF是一種嚴(yán)重危及生命的疾病，患病率很高。由于ACLF進(jìn)展快、生存率低，迫切需要尋找一種安全有效的ACLF治療方法。在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞療法能夠改善肝功能并減輕肝損傷。同時(shí)，干細(xì)胞治療還可以降低ACLF患者的MELD評(píng)分。這些結(jié)果表明，干細(xì)胞療法可被認(rèn)為是改善ACLF患者肝功能的潛在補(bǔ)充治療方法。

干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)和修復(fù)功能已被證明對(duì)治療多種疾病具有治療價(jià)值，包括自身免疫性疾病、糖尿病、心肌梗塞和器官治療排斥反應(yīng)。目前的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞治療ACLF患者的可行性。在移植過(guò)程中，干細(xì)胞，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞，不僅可以分化為相應(yīng)的組織細(xì)胞，而且對(duì)各器官具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，如抑制受體體內(nèi)T細(xì)胞的增殖，改變T細(xì)胞亞群的比例等。及B細(xì)胞功能，抑制樹(shù)突狀細(xì)胞分化和NK細(xì)胞增殖，減少炎性細(xì)胞因子數(shù)量，增加抗炎細(xì)胞因子數(shù)量，調(diào)節(jié)免疫異常和紊亂，改善受損區(qū)域周?chē)难仔原h(huán)境。

臨床監(jiān)測(cè)，這項(xiàng)研究表明干細(xì)胞療法改善了肝臟的合成功能。ALB水平在干細(xì)胞治療后 9、12、24 個(gè)月顯著增加。

干細(xì)胞療法顯著降低了1、3、12個(gè)月時(shí)的TBIL水平。干細(xì)胞治療組的ALT水平也逐漸下降，在1周、1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)間點(diǎn)均低于基線和相應(yīng)對(duì)照組。

在這項(xiàng)研究中，干細(xì)胞治療組和對(duì)照組之間存在顯著差異。提示干細(xì)胞治療可降低MELD評(píng)分，改善ACLF患者的預(yù)后，從而減輕供肝不足的社會(huì)負(fù)擔(dān)。

結(jié)論

本研究表明干細(xì)胞治療的短期臨床結(jié)果在ACLF患者中是令人滿(mǎn)意的。同時(shí)，MSCs在ACLF干細(xì)胞移植中可能優(yōu)于BM-MNCs。然而，更多的注意力應(yīng)該集中在大型多中心臨床試驗(yàn)和進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究上。此外，需要精心設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證長(zhǎng)期結(jié)果的臨床有效性。

參考資料：Xue R, Meng Q, Dong J, Li J, Yao Q, Zhu Y, Yu H. Clinical performance of stem cell therapy in patients with acute-on-chronic liver failure: a systematic review and meta-analysis. J Transl Med. 2018 May 10;16(1):126. doi: 10.1186/s12967-018-1464-0. PMID: 29747694; PMCID: PMC5946490.