脊髓在大腦和身體其他部位之間傳遞信息。目前影響約333,000名歐洲人的脊髓損傷可導致癱瘓，目前尚無有效治療方法。干細胞療法有幫助嗎？

關(guān)于脊髓損傷我們知道什么？

脊髓是我們脊柱內(nèi)數(shù)百萬個神經(jīng)細胞（神經(jīng)元）的集合，它們向大腦發(fā)送信號或從大腦發(fā)送信號。對這一重要而脆弱的組織的損傷通常是永久性的，并可能導致癱瘓。

目前沒有恢復脊髓功能的有效治療方法。

然而，目前的幾項臨床研究正在測試干細胞作為治療方法的安全性和有效性。這些治療希望至少部分恢復脊髓的功能。一些研究已經(jīng)顯示出有希望的結(jié)果，但最終結(jié)果仍然未知。

關(guān)于脊髓損傷我們在研究什么？

脊髓損傷部位受損細胞釋放的炎癥和毒素通常會對周圍細胞造成進一步傷害。研究人員正在開發(fā)減少炎癥和吸收毒素和自由基的治療方法，以盡量減少額外的傷害。

脊髓損傷通常會損害神經(jīng)元以及包裹和隔離神經(jīng)元的支持細胞。破壞支持細胞會導致其他功能性神經(jīng)元死亡。研究人員正在研究如何使用干細胞替代神經(jīng)元及其支持細胞，以大大提高患者恢復功能的機會。

關(guān)于脊髓

脊髓是包裹在脊柱硬椎骨中并受其保護的脆弱組織。大腦和脊髓共同構(gòu)成身體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

脊髓由數(shù)百萬個神經(jīng)細胞組成，這些神經(jīng)細胞將信號傳入和傳出大腦以及身體的其他部位。這些信息使我們能夠坐下、跑步、上廁所和呼吸。

脊髓是如何工作的？

脊髓中發(fā)現(xiàn)的主要細胞類型，即神經(jīng)元，以電信號的形式在脊髓上下傳遞信息。軸突（也稱為神經(jīng)纖維）是神經(jīng)元的細長投射物，可將這些信號從神經(jīng)元細胞體傳導出去。每個神經(jīng)元只有一個軸突，它可以和整個脊髓一樣長，在成年人身上可達45厘米。

沿著脊髓（從大腦）傳遞信息的軸突被稱為運動軸突。它們控制內(nèi)臟器官（如心臟、胃、腸）以及腿部和手臂的肌肉。它們還有助于調(diào)節(jié)血壓、體溫和身體對壓力的反應(yīng)。

沿脊髓向上移動（到達大腦）的軸突攜帶來自皮膚、關(guān)節(jié)和肌肉（觸覺、疼痛、溫度）以及來自內(nèi)部器官（例如心臟和肺）的感覺信息。這些是感覺軸突。

脊髓中的神經(jīng)元也需要其他細胞類型的支持。例如，稱為少突膠質(zhì)細胞的細胞通過形成髓磷脂（包裹和隔離軸突的結(jié)構(gòu)）來提高軸突電信號的速度和效率。

脊髓受傷時會發(fā)生什么？

脊髓損傷是一種毀滅性的、使人虛弱的疾病，影響著全世界的人們，尤其是年輕人。它們給患者及其家人帶來嚴重的身體、心理、社會和經(jīng)濟負擔。為了開發(fā)有效的脊髓損傷治療方法，需要準確了解損傷后的主要事件以及這些事件如何相互作用。

脊髓損傷通常涉及兩個廣泛的時間階段，由主要和次要損傷機制維持。原發(fā)性損傷包括剪切、撕裂和急性拉伸。加速-減速事件也會導致脊髓損傷，但很少會導致脊髓完全破壞。

在細胞水平上，軸突被壓碎和撕裂，少突膠質(zhì)細胞（構(gòu)成軸突周圍絕緣髓鞘的細胞）開始死亡。暴露的軸突開始退化，這會破壞神經(jīng)元連接和信息沿脊髓的流動。

脊髓損傷現(xiàn)在如何治療？

盡管對脊髓損傷的理解取得了重要進展，但迄今為止，幾乎所有在臨床前研究階段顯示出希望的療法都未能轉(zhuǎn)化為臨床有效的治療方法。受傷后立即進行醫(yī)療護理——包括固定和支撐以穩(wěn)定脊柱——有助于最大限度地減少對神經(jīng)細胞的損傷?？祻涂梢詭椭颊呋謴蜕眢w和情感的獨立性。

干細胞療法如何促進脊髓修復？

脊髓損傷很復雜，涉及對不同類型細胞的不同類型的損傷。在受傷后的最初幾周，脊髓的環(huán)境發(fā)生了巨大變化（免疫細胞流入，有毒物質(zhì)釋放，疤痕形成）。需要結(jié)合多種療法，在適當?shù)臅r間點和正確的目標上發(fā)揮作用。

動物研究表明，干細胞或干細胞衍生細胞的移植可能通過以下方式促進脊髓修復：

• 替換因受傷而死亡的神經(jīng)細胞；
• 生成新的支持細胞，重新形成絕緣神經(jīng)鞘（髓磷脂），并充當跨越損傷的橋梁，以刺激受損軸突的再生長；
• 在受傷后不久將其引入脊髓時，通過釋放生長因子等保護性物質(zhì)并吸收自由基等毒素來保護受傷部位的細胞免受進一步損傷。
• 通過抑制受傷后可能發(fā)生的破壞性炎癥來防止傷害擴散

在這些研究中測試了不同的細胞類型，包括來自各種來源的干細胞，包括腦組織、鼻腔內(nèi)壁、牙髓和胚胎干細胞——主要是在脊髓損傷的大鼠模型中進行。這些細胞都只是部分恢復了功能，但這是一個活躍的研究領(lǐng)域，并且正在測試和修改幾種不同類型的干細胞。

干細胞治療脊髓損傷在臨床試驗中進行測試

使用神經(jīng)干細胞的臨床試驗

 正在研究同種異體（單一供體）神經(jīng)干細胞治療脊髓損傷的潛力。有幾項臨床試驗檢查了脊髓損傷中的人類神經(jīng)干細胞（參見clinicaltrials.gov）。這些試驗將神經(jīng)干細胞直接注入脊髓，希望這些細胞有助于重建神經(jīng)元之間的一些聯(lián)系，并產(chǎn)生必要的細胞來支持新舊神經(jīng)元。

上海市同濟醫(yī)院于2022年6月至2023年12月開展“人源性神經(jīng)干細胞治療脊髓損傷安全性與初步有效性評價”正在招募脊髓損傷志愿受試者。

完成/終止：

干細胞治療脊髓損傷的公司

2010年12月，瑞士治療產(chǎn)品監(jiān)管機構(gòu)批準了 StemCell Inc. 贊助的一項針對慢性脊髓損傷的 I/II 期臨床試驗在蘇黎世（瑞士）的巴爾格里斯特大學醫(yī)院。該試驗使用了源自人腦組織的特定干細胞（神經(jīng)干細胞或 NSC），它可以制造中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的三種主要神經(jīng)細胞中的任何一種。該試驗基于臨床前證據(jù)，即在將人類神經(jīng)干細胞移植到特定的脊髓損傷小鼠模型中后，少突膠質(zhì)細胞被替換。在該試驗中，人類神經(jīng)干細胞（具體稱為人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細胞或 HuCNS-SC）被直接植入完全和不完全慢性胸椎脊髓損傷患者的脊髓中。

該試驗于2015年6月正式完成（clinicaltrials.gov標識符號NCT01321333)。

2012年，一項針對HuCNS-SC細胞移植的I/II期臨床研究開始于12名受試者（clinicaltrials.gov標識符號 NCT01725880），2014 年開始另一項臨床試驗以測試HuCNS-SC移植的安全性和有效性頸椎脊髓損傷（clinicaltrials.gov標識符號 NCT02163876)。

在NCT01321333I/II期試驗中治療了12名患者，在NCT02163876II期試驗中治療了另外31名患者（總共43名患者）后，該公司報告沒有出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。然而，在對這些研究的數(shù)據(jù)進行深入審查后，Stem Cell Inc. 在2016年提前終止了其干細胞項目。結(jié)果似乎是安全的，但效果不如公司的目標。Stemcells Inc. 是近年來第二家在極具挑戰(zhàn)性的神經(jīng)治療領(lǐng)域失敗的知名細胞治療開發(fā)商。

活躍/招聘：

神經(jīng)干細胞公司

2014年，Neuralstem在加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院開始了其NSI-566神經(jīng)干細胞治療慢性脊髓損傷的I期安全試驗（clinicaltrials.gov標識符編號NCT01772810）。該試驗使用與該公司的肌萎縮性側(cè)索硬化癥 (ALS) 試驗（第一個FDA批準的用于治療ALS的神經(jīng)干細胞試驗）相同的細胞和類似的程序。

2014年的試驗將包括總共8名患者，其中4名患者有胸脊髓損傷，導致感覺和運動功能完全喪失。該試驗?zāi)壳罢谡心蓟颊?，預計2018年完成治療，2022年獲得研究結(jié)果。

邁阿密治療癱瘓計劃

邁阿密項目臨床研究人員目前有幾項臨床試驗和臨床研究可供脊髓損傷患者使用；有些是針對急性損傷，有些是針對慢性損傷。臨床試驗正在測試不同細胞、神經(jīng)保護、修復或調(diào)節(jié)干預措施的安全性和有效性。其中包括使用患者自身的髓鞘形成細胞進行的I期臨床試驗，這些細胞來源于周圍神經(jīng)系統(tǒng)雪旺氏細胞（clinicaltrials.gov標識符編號NCT01739023）。邁阿密項目還贊助了一項在慢性脊髓損傷參與者中進行自體人類雪旺細胞 (ahSC) 移植的I期臨床試驗（clinicaltrials.gov標識符號NCT02354625). 前者試驗于 2017 年完成，而后者目前正在招募——大約到2019年1月。

使用間充質(zhì)干細胞治療脊髓損傷的臨床試驗

正在研究間充質(zhì)干細胞作為脊髓損傷的可能治療方法。臨床試驗 (clinicaltrials.gov) 目前共有16項標記為間充質(zhì)干細胞治療脊髓損傷的臨床試驗。其中包括調(diào)查源自患者自身骨髓 (9)、脂肪組織（脂肪）(5) 或臍帶血 (2) 的MSC的安全性和有效性的研究。

在這些試驗中，MSCs以多種不同的方式注射——包括直接注射到脊髓或病變本身、靜脈注射，甚至只是注射到皮膚中。希望是，當移植到受傷的脊髓中時，這些細胞會提供組織保護分子，并幫助重建一些對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)很重要的回路（間接來自細胞整合和分化）。

日本有條件批準脊髓損傷的干細胞療法

2019年1月，日本有條件地批準上市了一款治療脊髓損傷的間充質(zhì)干細胞療法。這款干細胞療法名稱為Stemirac——首先要抽取患者的~50毫升骨髓液和血液，并提取其中的間充質(zhì)干細胞，再在將這些干細胞擴增至5千萬到2億個細胞數(shù)量，然后在損傷發(fā)生后的3-8周內(nèi)將擴增后的干細胞靜脈注射到患者體內(nèi)。該產(chǎn)品由日本大阪制藥公司Nipro和札幌醫(yī)科大學合作開發(fā)，已于去年6月份申請政府審批。

在臨床試驗中，13名患者接受了試驗性治療，其中12名病情有所改善。具體而言，就是12名患者的評估指標——美國脊髓損傷協(xié)會的“損傷程度”至少提高了一個等級。更令人興奮的是，有1名完全癱瘓的病人經(jīng)過治療后恢復了腳的移動能力。

2022年，四川大學華西醫(yī)院脊柱外科主任劉浩團隊傳來消息，1名因外傷性脊髓損傷導致下半身癱瘓的中年男子接受了間充質(zhì)干細胞，成為首批在四川大學華西醫(yī)院脊柱外科接受“同種異體臍帶間充質(zhì)干細胞治療脊髓損傷臨床研究”的患者。目前首例接受治療的患者，已完成4次間充質(zhì)干細胞制劑注射，尚未見不良反應(yīng)。

使用神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的臨床試驗

上海市同濟醫(yī)院于2022年6月至2023年12月開展“人源性神經(jīng)干細胞治療脊髓損傷安全性與初步有效性評價”正在招募脊髓損傷志愿受試者。

使用胚胎干細胞治療脊髓損傷的臨床試驗

總部位于加利福尼亞州的生物技術(shù)公司Geron正在進行一項廣泛報道的臨床試驗，該試驗是同類治療中的第一項，涉及注射源自人類胚胎干細胞的細胞。注射的細胞是少突膠質(zhì)細胞的前體，少突膠質(zhì)細胞形成軸突周圍的絕緣髓鞘。研究人員希望這些細胞一旦被注入脊髓，就會成熟并在神經(jīng)細胞上形成新的涂層，從而恢復信號穿過脊髓損傷部位的能力。

在I期臨床試驗中用這些細胞治療四名患者并報告沒有嚴重的不良反應(yīng)后，Geron于2011年11月宣布停止其干細胞計劃。該公司表示“干細胞繼續(xù)保持著巨大的希望”，但列舉了將重點轉(zhuǎn)移到其他研究領(lǐng)域的財務(wù)原因。

海星生物療法

繼Geron最初開發(fā)的細胞技術(shù)之后，Asterias Biotherapeutics開發(fā)了一項計劃，該計劃專注于使用專門開發(fā)的少突膠質(zhì)細胞祖細胞（OPC）（少突膠質(zhì)細胞的前體）治療脊髓損傷。這些被稱為AST-OPC1的細胞是由人類胚胎干細胞產(chǎn)生的。希望是在受傷后（7-14天）突然移植到受傷的脊髓中時，OPC可能會重新形成髓鞘并恢復失去的功能。

在I期臨床試驗中，五名神經(jīng)系統(tǒng)完全性胸脊髓損傷患者在損傷部位接受了胚胎干細胞衍生的原花青素。OPCs的遞送在所有五個受試者中都是成功的，并且沒有嚴重的不良事件與施用的細胞或伴隨的免疫抑制方案相關(guān)。在五名受試者中的四名中，MRI掃描表明脊髓損傷的體積有所減少。

AST-OPC1在急性（受傷后14-30天）感覺運動完全性頸脊髓損傷中的第二次隨訪（劑量遞增）I/II期試驗?zāi)壳罢谡心紖⑴c者（ clinicaltrials.gov標識符號NCT02302157）。

干細胞現(xiàn)在可以用于治療脊髓損傷嗎？

不能。雖然干細胞在脊髓損傷研究中非常有用，并且開始在臨床試驗中進行測試，但目前還沒有經(jīng)過驗證和批準的干細胞療法可用于脊髓損傷。正在研究幾種不同的方法和類型的干細胞，以尋找它們在未來治療中的潛在用途。根據(jù)干細胞的類型及其植入方式，各種策略的目的是彌合損傷，使軸突可以再生，替換丟失的髓鞘，并防止脊髓在損傷后擴散損傷。我們很可能會看到基于這些策略的進一步臨床試驗。

參考資料：

This fact sheet was created by Kate Doherty.

Reviewed in 2012 by James Fawcett.

Reviewed in 2015 and 2018 by Stefano Pluchino.

Edited in 2018 by Ryan Lewis.

Some content is based on the spinal cord injury information in the resource Ready or not? A role play on taking stem cells into the clinic

Lead image by Wellcome Images. Drawings by Cameron Duguid. Neurons by Joshua Bernstock, Dept of Clinical Neurosciences, Wellcome Trust-Medical Research Council Stem Cell Institute, University of Cambridge (UK).

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