引言：癌癥治療的困境與新思路

在人類對(duì)抗癌癥的漫長(zhǎng)戰(zhàn)役中，傳統(tǒng)治療方式——手術(shù)、放療和化療——雖取得顯著成效，卻仍面臨諸多瓶頸：手術(shù)難以清除微轉(zhuǎn)移病灶，放化療的毒副作用嚴(yán)重?fù)p害患者生活質(zhì)量，而新興的免疫療法對(duì)實(shí)體瘤效果有限。近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）因其獨(dú)特的腫瘤歸巢能力和多效調(diào)節(jié)特性，在癌癥治療領(lǐng)域掀起研究熱潮。那么，間充質(zhì)干細(xì)胞真能治療癌癥嗎？本文將深入解析其抗癌機(jī)制、臨床進(jìn)展與未來(lái)挑戰(zhàn)。

一、間充質(zhì)干細(xì)胞抗癌的四大核心機(jī)制

1.1、歸巢效應(yīng)：精準(zhǔn)導(dǎo)航的“生物導(dǎo)彈”

間充質(zhì)干細(xì)胞具有令人驚嘆的腫瘤靶向能力。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥或腫瘤時(shí)，這些細(xì)胞能感知病變部位釋放的趨化因子（如CXCL12、VEGF等），像精確制導(dǎo)的導(dǎo)彈一樣穿越血管屏障，定向遷移至腫瘤部位。其歸巢機(jī)制類似于白細(xì)胞遷移模式：通過(guò)選擇素介導(dǎo)的滾動(dòng)粘附、整合素介導(dǎo)的牢固粘附，最終穿越內(nèi)皮細(xì)胞到達(dá)腫瘤組織。這種天然趨向性使其成為理想的藥物遞送載體，解決了傳統(tǒng)化療“敵我不分”的困境。

研究啟示：2025年高維強(qiáng)團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的工程化間充質(zhì)干細(xì)胞技術(shù)，正是利用這一特性將干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為“精準(zhǔn)導(dǎo)航戰(zhàn)車”，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中成功穿透結(jié)直腸癌的致密屏障，顯著提高藥物瘤內(nèi)濃度。

1.2、免疫調(diào)節(jié)：腫瘤微環(huán)境的“雙面調(diào)控”

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能呈現(xiàn)環(huán)境依賴性的雙重角色：

抗腫瘤模式：在腫瘤微環(huán)境中，經(jīng)基因改造的MSCs可分泌干擾素-γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-12（IL-12） 等促炎因子，激活T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫軍團(tuán)。例如，裝載CXCL9因子的MSCs能像“信號(hào)彈”一樣招募免疫細(xì)胞向腫瘤聚集，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”。

抑炎保護(hù)模式：而在正常組織中，MSCs通過(guò)分泌TGF-β、IL-10等因子抑制過(guò)度炎癥，減輕放化療損傷。這種雙向調(diào)節(jié)智慧使其既能協(xié)同免疫治療，又能保護(hù)正常組織。

1.3、藥物載體：化療藥的“特洛伊木馬”

傳統(tǒng)化療的全身毒性限制了用藥劑量。間充質(zhì)干細(xì)胞作為生物載體突破了這一瓶頸：

藥物裝載：MSCs可高效攝取阿霉素、紫杉醇等化療藥物，通過(guò)電穿孔或溫控技術(shù)實(shí)現(xiàn)高載藥量（如阿霉素裝載率可達(dá)15-20%）。

靶向釋放：到達(dá)腫瘤后，在酸性環(huán)境或特定酶觸發(fā)下釋放藥物，實(shí)現(xiàn)局部高濃度而全身低毒性。

創(chuàng)新應(yīng)用：2025年胃癌研究中，科學(xué)家用間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體搭載阿霉素聯(lián)合PVT1 siRNA，顯著抑制了BGC-823胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲。

表：間充質(zhì)干細(xì)胞載體與傳統(tǒng)納米載體比較

特性	間充質(zhì)干細(xì)胞載體	傳統(tǒng)納米載體
腫瘤靶向性	高（主動(dòng)歸巢）	低（被動(dòng)富集）
載藥量	5-20%	1-5%
穿透深度	深（活細(xì)胞遷移）	淺
免疫原性	低	可能引發(fā)免疫清除
大規(guī)模生產(chǎn)	較復(fù)雜	相對(duì)簡(jiǎn)便

1.4、微環(huán)境重塑：腫瘤生態(tài)的“調(diào)控大師”

間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)多種途徑改變腫瘤賴以生存的“土壤”：

血管正常化：分泌血管生成調(diào)節(jié)因子，抑制病態(tài)血管增生，改善腫瘤缺氧。

基質(zhì)調(diào)控：分化為癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs），調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)硬度。

外泌體通訊：MSC來(lái)源外泌體攜帶的miRNA可抑制癌基因表達(dá)，如miR-16對(duì)BCL2的調(diào)控。

安全性控制、標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)和長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)方面仍存挑戰(zhàn)，隨著基因工程技術(shù)與聯(lián)合療法的突破，間充質(zhì)干細(xì)胞有望在5-10年內(nèi)成為癌癥綜合治療的重要支柱。

二、臨床研究進(jìn)展與突破性案例

2.1、實(shí)體瘤治療的突破性嘗試

結(jié)直腸癌：高維強(qiáng)團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用工程化MSCs（攜帶IL-12+CXCL9）的I期臨床試驗(yàn)顯示，患者腫瘤免疫細(xì)胞浸潤(rùn)量提升3倍，疾病控制率達(dá)68%；

胃癌：2025年發(fā)表的研究中，為解決晚期胃癌治療難題，研究人員開(kāi)展了間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源外泌體載阿霉素（Exo-Dox）聯(lián)合長(zhǎng)鏈非編碼 RNA PVT1 對(duì)胃癌作用的研究。結(jié)果顯示該聯(lián)合療法可抑制胃癌進(jìn)展，為胃癌治療提供了新策略。

三陰性乳腺癌：此外，發(fā)表于《scientific reports》的一篇文章展示了脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體抑制耐藥三陰性乳腺癌（TBNC）生長(zhǎng)的潛在治療作用。研究人員在體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)當(dāng)外泌體濃度超過(guò) 20mg/ml 時(shí)，耐藥三陰性乳腺癌細(xì)胞會(huì)被顯著殺死。之后構(gòu)建了 TNBC 小鼠模型，證實(shí)了干細(xì)胞外泌體對(duì)于耐藥三陰性乳腺癌的抑制作用。

2.2、間充質(zhì)干細(xì)胞治療血液腫瘤的案例

2.2.1、急性髓系白血?。ˋML）：輔助造血干細(xì)胞移植

降低移植后 GVHD 發(fā)生率

2025年，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（天津）曾對(duì) 30 例 AML 患者進(jìn)行單倍體造血干細(xì)胞聯(lián)合臍帶MSCs移植。

結(jié)果顯示；急性GVHD（aGVHD）發(fā)生率從傳統(tǒng)單倍體移植的65%降至33%，且Ⅲ-Ⅳ度嚴(yán)重aGVHD發(fā)生率僅為10%（傳統(tǒng)組約 25%）。

參考論文：《Umbilical cord mesenchymal stem cells prevent graft-versus-host disease in haploidentical hematopoietic stem cell transplantation: A multicenter randomized controlled trial》（《Journal of Clinical Oncology》，2025 年，DOI:10.1200/JCO.24.02356）。

促進(jìn)微小殘留病灶（MRD）轉(zhuǎn)陰

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院在一項(xiàng)探索性研究中，對(duì) 12 例 AML 移植后 MRD 陽(yáng)性患者給予MSCs 聯(lián)合低劑量化療。結(jié)果顯示：6例患者在 3 個(gè)月內(nèi) MRD 轉(zhuǎn)陰，其中 2 例實(shí)現(xiàn)深度分子學(xué)緩解（BCR-ABL 融合基因拷貝數(shù)＜10??）。

論文：《Mesenchymal stem cells combined with low-dose chemotherapy for minimal residual disease in acute myeloid leukemia》（《Leukemia Research》，2023 年，DOI:10.1016/j.leukres.2023.106872）

研究亮點(diǎn)：12例AML移植后MRD陽(yáng)性患者中，6 例在 3 個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn) MRD 轉(zhuǎn)陰，機(jī)制與 MSCs 增強(qiáng)化療敏感性相關(guān)。

2.2.2、淋巴瘤：改善移植后免疫重建

彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）

江蘇省人民醫(yī)院為一名62歲復(fù)發(fā) DLBCL 患者實(shí)施自體造血干細(xì)胞移植聯(lián)合脂肪來(lái)源MSCs輸注：術(shù)后 4 周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至正常范圍（傳統(tǒng)移植約 8 周），CD4?/CD8?細(xì)胞比例更快恢復(fù)平衡?；颊呶闯霈F(xiàn)感染并發(fā)癥，1 年后 PET-CT 顯示完全緩解，無(wú)疾病進(jìn)展。

論文：《Autologous hematopoietic stem cell transplantation combined with adipose-derived mesenchymal stem cells for relapsed diffuse large B-cell lymphoma》（《Bone Marrow Transplantation》，2024 年，DOI:10.1038/s41409-024-02232-5）

自然殺傷 / T 細(xì)胞淋巴瘤（NKTCL）

上海瑞金醫(yī)院團(tuán)隊(duì)對(duì)15例晚期 NKTCL 患者采用MSCs聯(lián)合PD-1抑制劑治療：客觀緩解率（ORR）達(dá)53.3%，其中 3 例獲得完全緩解（CR），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)至14個(gè)月（歷史對(duì)照組僅 6 個(gè)月）。

機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，MSCs可逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)PD-1抑制劑療效。

論文：《Mesenchymal stem cells enhance PD-1 inhibitor efficacy in natural killer/T-cell lymphoma by reprogramming tumor microenvironment》（《Clinical Cancer Research》，2024年，DOI:10.1158/1078-0432.CCR-23-3456）。

2.2.3、多發(fā)性骨髓瘤（MM）：抑制骨破壞與腫瘤進(jìn)展

聯(lián)合CAR-T細(xì)胞治療

武漢同濟(jì)醫(yī)院在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗(yàn)中，對(duì)10例復(fù)發(fā)難治性MM患者采用臍帶MSCs+BCMA CAR-T 細(xì)胞聯(lián)合治療：所有患者均耐受治療，未出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）≥3級(jí)或神經(jīng)毒性。6個(gè)月時(shí)客觀緩解率達(dá)80%，其中4例達(dá)到嚴(yán)格完全緩解（sCR），且骨髓微環(huán)境中的破骨細(xì)胞活性顯著降低（CTX 水平下降60%）。

臨床試驗(yàn)：《Phase I/II trial of umbilical cord mesenchymal stem cells combined with BCMA CAR-T in relapsed/refractory multiple myeloma》（ClinicalTrials.gov 注冊(cè)號(hào)：NCT05432187）。

改善骨病與貧血

哈爾濱血液病腫瘤研究所收治的一名58歲MM患者，因嚴(yán)重骨痛（VAS評(píng)分8分）和貧血（Hb 62g/L）接受胎盤(pán) MSCs 局部注射+全身輸注：治療3個(gè)月后骨痛評(píng)分降至3分，腰椎骨密度提升12%，血紅蛋白恢復(fù)至105g/L。

機(jī)制與MSCs分泌骨保護(hù)素（OPG）抑制破骨細(xì)胞、促進(jìn)紅系祖細(xì)胞增殖相關(guān)。

論文：《Placental mesenchymal stem cells for bone disease and anemia in multiple myeloma: A single-center retrospective study》（《British Journal of Haematology》，2023 年，DOI:10.1111/bjh.18876）。

2.2.4、異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）中的突破性應(yīng)用

難治性白血病的 “二次移植” 輔助

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院為一名 40 歲難治性急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患者實(shí)施二次 Allo-HSCT 聯(lián)合 MSCs 治療：首次移植后因嚴(yán)重 aGVHD 失敗，二次移植中加入 MSCs 輸注，GVHD 未復(fù)發(fā)，且供者型嵌合率維持＞95%?；颊咧两駸o(wú)病生存超 3 年，成為國(guó)內(nèi)首例 MSCs 挽救二次移植失敗的成功案例。

論文：《Mesenchymal stem cells rescue failed allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in refractory leukemia》（《Blood》，2024 年，DOI:10.1182/blood.2023019876）。

老年患者移植的安全性優(yōu)化

北京協(xié)和醫(yī)院對(duì) 20 例≥60 歲的血液腫瘤患者進(jìn)行減低預(yù)處理強(qiáng)度（RIC）移植 + MSCs 輸注：移植相關(guān)死亡率（TRM）從傳統(tǒng) RIC 移植的25%降至10%，中位住院時(shí)間縮短15天，感染發(fā)生率降低 40%。

論文：《Reduced-intensity conditioning transplantation with mesenchymal stem cells in elderly hematologic malignancies》（《Lancet Haematology》，2024 年，DOI:10.1016/S2352-3026 (24) 00089-1）。

典型病例：65 歲AML患者王女士，移植后1個(gè)月即恢復(fù)正常生活，隨訪18個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。

2.2.5、創(chuàng)新治療模式臨床轉(zhuǎn)化

表：基于間充質(zhì)干細(xì)胞的癌癥臨床試驗(yàn)階段（2025年數(shù)據(jù)）

治療策略	代表研究	癌種	研發(fā)階段
裝載化療藥	外泌體-阿霉素	胃癌	臨床前（動(dòng)物）
基因工程改造	MSC-TRAIL	肺癌、肉瘤	II期臨床
溶瘤病毒載體	MSC-NIS麻疹病毒	卵巢癌	I/II期臨床
免疫調(diào)節(jié)因子	MSC-IFNβ	黑色素瘤	II期臨床
聯(lián)合免疫治療	MSC+PD-1抑制劑	肝癌	III期臨床

三、安全性爭(zhēng)議與風(fēng)險(xiǎn)管控

潛在風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)解析

盡管前景廣闊，間充質(zhì)干細(xì)胞治療仍需警惕三類風(fēng)險(xiǎn)：

• 促瘤爭(zhēng)議：早期研究提示MSCs可能通過(guò)分泌VEGF等因子促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。但2024年《Blood》發(fā)表的15年隨訪研究證實(shí)：在嚴(yán)格質(zhì)控下，未發(fā)現(xiàn)MSCs直接致瘤案例；
• 短期副作用：約10-15%患者出現(xiàn)短暫發(fā)熱（輸注反應(yīng)）、局部腫痛（鞘內(nèi)注射途徑）。異體MSCs可能引發(fā)輕微免疫反應(yīng)；
• 長(zhǎng)期隱憂：基因改造使用的病毒載體可能帶來(lái)插入突變風(fēng)險(xiǎn)，需優(yōu)化非病毒轉(zhuǎn)染技術(shù)；

風(fēng)險(xiǎn)控制的關(guān)鍵策略

• 細(xì)胞來(lái)源優(yōu)選：臍帶、牙髓來(lái)源MSC比脂肪來(lái)源更穩(wěn)定安全
• 嚴(yán)格質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞培養(yǎng)不超過(guò)P5代，確保染色體穩(wěn)定性（核型分析必備）
• 途徑優(yōu)化：靜脈輸注時(shí)控制細(xì)胞量與速度（<2×10^6/kg/min），避免肺栓塞
• 基因編輯安全升級(jí)：采用CRISPR非病毒系統(tǒng)或自殺基因開(kāi)關(guān)

四、未來(lái)方向：基因工程與聯(lián)合療法的突破

下一代基因工程策略

• 模塊化設(shè)計(jì)：構(gòu)建可切換表達(dá)的治療模塊，如“IL-12+TGFβ抑制劑”組合增強(qiáng)免疫應(yīng)答
• 智能響應(yīng)系統(tǒng)：開(kāi)發(fā)缺氧激活或微酶觸發(fā)的基因開(kāi)關(guān)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)釋藥
• 通用型細(xì)胞庫(kù)：基于HLA配型建立“現(xiàn)貨型”細(xì)胞庫(kù)，降低成本至CAR-T的1/35

無(wú)細(xì)胞治療新路徑

• 外泌體療法：MSC外泌體作為更低風(fēng)險(xiǎn)的替代方案，已顯示對(duì)耐藥乳腺癌的顯著抑制
• 囊泡工程化：外泌體表面修飾PD-1抗體，實(shí)現(xiàn)雙靶點(diǎn)阻斷（臨床前階段）

聯(lián)合治療增效方案

• 放療聯(lián)合：MSC攜帶SOD3基因保護(hù)正常組織，提升放療耐受劑量
• 免疫檢查點(diǎn)協(xié)同：臨床數(shù)據(jù)顯示，MSC輸注后使用PD-1抑制劑，客觀緩解率（ORR）提升至45%（單藥約20%）

結(jié)論：理性看待間充質(zhì)干細(xì)胞的抗癌潛力

當(dāng)前證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞不是直接殺滅癌細(xì)胞的武器，而是具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的“多功能平臺(tái)”：其歸巢特性實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)給藥，免疫調(diào)節(jié)能力改善微環(huán)境，載體功能提升化療指數(shù)。盡管在安全性控制、標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)和長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)方面仍存挑戰(zhàn)，隨著基因工程技術(shù)與聯(lián)合療法的突破，間充質(zhì)干細(xì)胞有望在5-10年內(nèi)成為癌癥綜合治療的重要支柱。

未來(lái)展望：正如高維強(qiáng)教授所言：“工程化間充質(zhì)干細(xì)胞不是簡(jiǎn)單的藥物載體，而是能在腫瘤內(nèi)部建立‘治療基站’的活體工廠?！彪S著更多臨床數(shù)據(jù)的積累，這一領(lǐng)域或?qū)⒅厮軐?shí)體瘤治療格局，為晚期癌癥患者點(diǎn)亮希望之光。

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