近期，王福生院士團隊在國際期刊《Hepatology International》發(fā)表了一篇《間充質(zhì)干細胞治療失代償期肝硬化：隨機對照臨床試驗的長期隨訪分析》的研究結(jié)果。在 48 周的隨訪過程中，治療組的 ALB（白蛋白）水平、PTA（凝血酶原活動度）水平以及 CHE（膽堿酯酶）水平均顯著上升，同時 TBIL（總膽紅素）水平顯著下降。這些數(shù)據(jù)充分表明，臍帶間充質(zhì)干細胞治療不但能夠緩解肝臟炎癥反應，還能顯著優(yōu)化患者的肝功能。

在全球約15億慢性肝病患者的健康威脅下，肝硬化作為終末期肝病的重要階段，其治療始終面臨巨大挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)內(nèi)科治療僅能延緩病程，而肝移植受限于供體短缺與免疫排斥風險，迫使醫(yī)學界尋求革新性療法。近年來，干細胞療法憑借其多維度修復機制，在肝硬化領(lǐng)域展現(xiàn)出從從短期肝功能改善到長期生活質(zhì)量提高的突破性潛力。

那么干細胞治療肝硬化如何從短期緩解癥狀到長期逆轉(zhuǎn)病程？通過什么原理和機制維持肝硬化的短期療效和長期療效？哪些指標可以評估干細胞治療肝硬化的短期療效和長期療效？又是哪些因素影響了干細胞治療肝硬化的持續(xù)性。本文基于臨床試驗數(shù)據(jù)，深度解析干細胞治療肝硬化從短期緩解到長期逆轉(zhuǎn)病程的分子機制、核心數(shù)據(jù)與影響因素，為患者與醫(yī)療從業(yè)者提供科學決策依據(jù)。

干細胞治療肝硬化的五大關(guān)鍵機制

一、分化為肝細胞樣細胞：干細胞具有多向分化潛能，在特定的體內(nèi)外微環(huán)境下，可分化為肝細胞樣細胞。這些細胞能夠表達肝細胞特異性標志物，如白蛋白、細胞角蛋白 18 等，并具備肝細胞的一些功能，如攝取和代謝膽紅素、合成尿素等，從而補充受損或死亡的肝細胞，改善肝臟的功能。

二、旁分泌作用：干細胞能分泌多種細胞因子和生長因子，如肝細胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子 -β 等。這些因子可以調(diào)節(jié)肝臟微環(huán)境，發(fā)揮抗炎、抗纖維化作用，促進內(nèi)源性肝細胞的再生。例如，肝細胞生長因子能夠刺激肝細胞的增殖和分化，抑制肝細胞凋亡，同時還可以抑制肝星狀細胞的活化，減少細胞外基質(zhì)的合成，從而減輕肝纖維化。

三、免疫調(diào)節(jié)：肝硬化往往伴隨著肝臟局部的免疫炎癥反應，干細胞可以通過調(diào)節(jié)免疫細胞的功能和數(shù)量來減輕炎癥反應。一方面，干細胞可抑制 T 淋巴細胞、B 淋巴細胞的增殖和活化，降低促炎細胞因子（如腫瘤壞死因子 -α、白細胞介素 – 6 等）的分泌水平；另一方面，促進調(diào)節(jié)性 T 細胞的產(chǎn)生和功能，發(fā)揮免疫抑制和免疫耐受作用，從而減輕肝臟的免疫損傷，為肝臟修復創(chuàng)造有利條件。

四、抗纖維化作用：肝纖維化是肝硬化發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，干細胞可通過多種途徑發(fā)揮抗纖維化作用。除了分泌抗纖維化細胞因子外，干細胞還可以直接作用于肝星狀細胞，抑制其活化和增殖，減少膠原蛋白等細胞外基質(zhì)的合成和沉積。此外，干細胞還可能通過促進基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑的平衡，來降解已形成的細胞外基質(zhì)，從而減輕肝纖維化程度，改善肝臟的組織結(jié)構(gòu)和功能。

五、改善肝臟微循環(huán)：干細胞可以分泌血管生成相關(guān)因子，促進肝臟內(nèi)新血管的生成，改善肝臟的血液循環(huán)。同時，干細胞還能夠歸巢到受損肝臟組織，分化為內(nèi)皮細胞，參與血管的修復和再生，增加肝臟的血液灌注，為肝細胞提供充足的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，有利于肝細胞的修復和再生，促進肝臟功能的恢復。

干細胞通過?“分化-旁分泌-抗纖維化-免疫調(diào)節(jié)-改善桿子微環(huán)境”五位一體機制，實現(xiàn)肝硬化的功能逆轉(zhuǎn)。目前全球80余項臨床試驗已驗證其安全性及療效，未來隨著基因編輯和類器官技術(shù)的突破，干細胞治療有望成為肝硬化功能性治愈的關(guān)鍵手段。

評估干細胞治療肝硬化的短期療效和長期療效的指標有哪些？

一、短期療效評估指標（1-12個月）?

臨床癥狀和體征

• 癥狀改善：觀察患者乏力、食欲減退、腹脹、惡心、嘔吐等癥狀是否有所減輕。一般在治療后數(shù)周內(nèi)，若患者自覺身體較前有力，食欲增加，腹脹緩解等，提示短期療效較好。
• 體征變化：關(guān)注肝脾腫大、腹水、黃疸等體征的變化。例如，通過觸診和影像學檢查發(fā)現(xiàn)肝臟體積縮小、脾臟回縮，超聲檢查顯示腹水量減少，以及皮膚、鞏膜黃染減輕等，都是病情改善的跡象。

肝功能指標

• 血清酶學：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ – 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）等酶的水平可反映肝細胞的損傷程度。治療后短期內(nèi)，若這些酶的數(shù)值明顯下降，接近正常范圍，說明肝細胞損傷得到緩解。
• 膽紅素代謝：總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素水平可反映肝臟的膽紅素代謝功能。膽紅素水平降低，表明肝臟對膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化和排泄功能有所改善。
• 蛋白合成功能：血清白蛋白水平是反映肝臟合成功能的重要指標。短期內(nèi)若白蛋白水平有所上升，或從持續(xù)下降趨勢轉(zhuǎn)為穩(wěn)定，提示肝臟合成功能有所恢復。

肝纖維化指標：血清學指標如透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ 型前膠原氨基末端肽（PⅢNP）、Ⅳ 型膠原（CⅣ）等，在治療后短期內(nèi)若出現(xiàn)下降，提示肝纖維化進程可能得到一定程度的抑制。

影像學指標

• ?肝臟體積與結(jié)構(gòu)：B超或CT顯示肝臟右葉斜徑增大（如從89.5 mm增至112 mm）。
• ?脾臟長度：治療后48周內(nèi)縮短，提示門脈高壓緩解。

?二、長期療效評估指標（12個月以上）?

肝臟組織學變化：通過肝穿刺活檢，觀察肝臟組織的病理改變是評估長期療效的金標準?？捎^察肝細胞的再生情況、肝纖維化程度的變化、假小葉的形成是否得到抑制或逆轉(zhuǎn)等。

肝功能持續(xù)改善：長期監(jiān)測肝功能指標，如上述的血清酶學、膽紅素、白蛋白等，若這些指標持續(xù)保持穩(wěn)定或進一步改善，維持在接近正常水平，表明肝臟功能持續(xù)好轉(zhuǎn)，干細胞治療的長期療效良好。

并發(fā)癥發(fā)生情況：觀察肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況，如腹水是否復發(fā)、食管胃底靜脈曲張破裂出血的風險是否降低、肝性腦病是否得到有效控制等。

生存質(zhì)量和生存期：通過問卷調(diào)查等方式評估患者的生存質(zhì)量，包括身體功能、心理狀態(tài)、社會活動等方面。

影像學檢查：長期進行肝臟超聲、CT 或 MRI 等影像學檢查，觀察肝臟的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和血流灌注情況。

三、安全性評估指標

• ?短期不良反應：發(fā)熱（≤38℃，8小時內(nèi)消退）、短暫性精神亢奮等。
• ?長期安全性：5年隨訪中未發(fā)現(xiàn)腫瘤形成、免疫排斥或肝功能惡化等風險

干細胞治療肝硬化：如何從短期緩解癥狀到長期逆轉(zhuǎn)病程？臨床案例解析

短期療效：肝功能指標和臨床癥狀得到改善（1-12個月）

2020年1月31日，山東醫(yī)學高等?？茖W校附屬醫(yī)院在國內(nèi)期刊《肝臟》上發(fā)布了一篇《臍帶間充質(zhì)干細胞治療失代償期肝硬化12例臨床療效觀察》的研究結(jié)果。^【1】

臍帶間充質(zhì)干細胞治療后12周，試驗組肝功能指標評估改善顯著高于對照組。

肝功能指標改善：白蛋白指標改善尤為明顯(治療前:ALT(68.17±32.3I)、AST(63.71±17.53)、總膽紅素(39.62±7.94)mo/1、白蛋白(33.23±21.86)、膽堿酷酶(7562.37+2475.52)；治療12周后：ALT(27.42±13.18)、AST(36.74±13.58)、總膽紅素(20.17±11.49)、白蛋白(63.91±21.06)、膽堿酷酶(8532.84±2731.94)，膽紅素水平降低，血清酶學顯示肝臟細胞受損緩解。

安全性評估：未出現(xiàn)任何嚴重不良事件。

結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療肝硬化安全可行，顯著改善患者肝功能指標。可以達到干細胞治療肝硬化短期療效的目標。

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2021年9月24日，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院的臨床研究人員在國內(nèi)期刊《臨床肝病學雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于《人臍帶血單個核細胞聯(lián)合人臍帶間充質(zhì)干細胞療法對乙型肝炎肝硬化患者肝功能、炎癥程度及免疫功能的影響》的臨床研究報告。^【2】

干細胞輸注12周后，可改善肝功能，減少炎性細胞因子產(chǎn)生，減輕肝臟炎癥反應以及肝細胞的破壞，升高免疫調(diào)節(jié)性T淋巴細胞，從而影響其自身免疫功能。

肝功能改善：在臍帶血單核細胞聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細胞輸注結(jié)束后，對PT和PTA影響最快，細胞輸注結(jié)束后第4周即可顯著改善，而患者的肝功能酶學指標在細胞輸注后第8周逐漸恢復到正常水平，在輸注結(jié)束第12周時，肝功能指標較之前明顯好轉(zhuǎn)。

血氨值改善：細胞輸注4周后，患者血清中血氨濃度明顯降低，隨著時間的延長，血氨水平持續(xù)下降，除患者No. 7、10、11外，其他患者在臍帶血單核細胞聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細胞輸注12周后均降低到正常水平。

Child-Pugh評分（肝臟儲備功能量化評估的標準）：細胞輸注后第4、8周，5例肝硬化腹水患者的腹水均有所減少，除卻No. 10患者仍有少量腹水，且Child-Pugh分級仍然處于C級。10例患者的乏力、食欲、睡眠、精神、腹脹、下肢水腫等明顯改善，血清膽紅素及PT基本恢復正常，血清ALB也明顯升高，Child-Pugh評分隨之降低。

血清細胞因子和淋巴細胞亞群：輸注4周后患者血清促炎性細胞因子IL-6、TNFα水平均明顯降低，從8到12周，其血清中含量持續(xù)維持在正常水平；患者血清抗炎細胞因子IL－10、TGF-β在治療后4周顯著上升。輸注4周后CD3＋CD4+T淋巴細胞和CD4＋CD25＋Treg顯著升高；而對CD3＋CD8+T淋巴細胞和CD19＋B淋巴細胞具有較明顯的抑制作用，此狀態(tài)一直維持至12周。

安全性評估：未發(fā)生嚴重不良事件。

結(jié)論：臍帶血單核細胞聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細胞輸注可以分化為肝細胞或進人肝臟后修復受損的肝細胞,抑制炎性因子釋放，上調(diào)Treg水平，從而調(diào)節(jié)肝硬化患者免疫功能，改善患者一般狀態(tài)。可以達到干細胞治療肝硬化短期療效的目標。

長期療效：肝功能和長期生存率得到改善（12個月以上）

2017年2月20日，南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院的研究人員在國際期刊《International Journal of Rheumatology》上發(fā)布了一篇《同種異體間充質(zhì)干細胞移植治療自身免疫性疾病所致肝硬化的療效觀察》的研究結(jié)果。^【3】

間充質(zhì)干細胞移植2年后，患者的肝功能持續(xù)改善。

肝功能持續(xù)改善：移植后6個月、1年和2年丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶平均值下降。總膽紅素平均值在6個月和1年隨訪時下降。平均血清白蛋白水平在6個月、1年和2年隨訪時改善。2年平均值與基線值相比顯著升高。MSCT后6個月凝血酶原時間降低。MELD評分在6個月、1年和2年隨訪時改善。

安全性評估：26例肝硬化患者在輸注MSCs期間或輸注后24小時內(nèi)均未觀察到嚴重不良事件。

結(jié)論： 根據(jù)本臨床試驗，經(jīng)外周靜脈進行異體 MSCT 治療對肝硬化患者可能安全，并持續(xù)改善肝硬化患者的肝功能水平。可以達到干細胞治療肝硬化長期療效的目標。

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2021年11月19日，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心的研究人員在國際期刊《Hepatology》上發(fā)布了一篇《間充質(zhì)干細胞治療失代償性肝硬化：隨機對照臨床試驗的長期隨訪分析》的研究結(jié)果。^【4】

最長隨訪時長75個月，間充質(zhì)干細胞治療后，患者血清白蛋白、凝血酶原活動度、膽堿酯酶、總膽紅素水平明顯改善。

長期生存率的影響：臍帶間充質(zhì)干細胞治療可以顯著提高失代償性肝硬化患者的生存率，但 UC-MSC 治療相對于傳統(tǒng)醫(yī)學治療的優(yōu)越性可能僅在 UC-MSC 輸注后約 13 個月才會顯現(xiàn)出來。

肝功能的影響：在48周的隨訪中，兩組的ALB水平均較基線水平升高，但UC-MSC治療組的ALB水平在24和48周的時間點明顯高于基線水平。在48周的隨訪中，UC-MSC治療組的PTA水平與基線水平和對照組相比均明顯升高。令人驚訝的是，UC-MSC治療組的CHE基線水平明顯低于對照組，而TBIL水平明顯高于對照組。 UC-MSC 輸注后，隨訪 48 周，CHE 水平較基線水平明顯升高，TBIL 水平明顯降低。

安全性評估：臍帶間充質(zhì)干細胞組所有患者均能良好耐受臍帶間充質(zhì)干細胞治療。7 名患者在臍帶間充質(zhì)干細胞輸注后 2-6 小時內(nèi)出現(xiàn)自限性發(fā)熱（體溫 37-38 °C），但在 12 小時內(nèi)恢復，無需任何額外治療。未發(fā)現(xiàn)其他短期臨床不良反應，包括過敏、皮疹或感染。

結(jié)論：間充質(zhì)干細胞移植肝硬化后數(shù)據(jù)顯示 UC-MSC 治療是安全的，不會增加 HCC 事件的發(fā)生率，并且對改善失代償性肝硬化患者的肝功能和生存率具有長期影響。可以達到干細胞治療肝硬化長期療效的目標。

影響干細胞治療肝硬化長期療效的因素有哪些？

患者自身因素

年齡：一般來說，年輕患者身體機能和肝臟的再生能力相對較好，干細胞在體內(nèi)的存活、分化以及與周圍組織的整合能力也較強，可能更有利于長期療效的發(fā)揮。而老年患者往往存在多種基礎(chǔ)疾病，身體的整體狀況和肝臟儲備功能較差，會影響干細胞治療效果。

基礎(chǔ)健康狀況：患者如有其他嚴重的基礎(chǔ)疾病，如心血管疾病、糖尿病、慢性腎病等，會影響身體的內(nèi)環(huán)境和整體功能，干擾干細胞的歸巢、增殖和分化，還可能增加治療過程中的并發(fā)癥風險，進而影響長期療效。

肝硬化病因：不同病因?qū)е碌母斡不瘜Ω杉毎委煹姆磻赡懿煌?/p>

• 由病毒性肝炎引起的肝硬化，若病毒未得到有效控制，持續(xù)的病毒感染會對肝臟造成進一步損傷，影響干細胞治療效果；
• 而對于酒精性肝硬化，若患者在治療后仍繼續(xù)飲酒，會嚴重影響干細胞治療的長期療效。

肝臟損傷程度：

• 在肝硬化早期，肝臟的組織結(jié)構(gòu)和功能相對保存較好，干細胞有更多機會發(fā)揮修復和再生作用，長期療效可能較好。
• 而到了肝硬化晚期，肝臟出現(xiàn)廣泛的纖維化、假小葉形成，肝功能嚴重受損，大量肝細胞壞死，干細胞治療難以逆轉(zhuǎn)嚴重的肝臟病變，長期療效可能受限。

干細胞相關(guān)因素

干細胞類型：不同類型的干細胞在治療肝硬化時具有不同的優(yōu)勢和特點。

• 間充質(zhì)干細胞具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎和促進血管生成等作用，能夠改善肝臟微環(huán)境，促進肝細胞再生；
• 而造血干細胞主要參與造血功能的重建，在改善肝臟功能方面相對較弱。

干細胞來源：干細胞的來源會影響其質(zhì)量和免疫原性。自體干細胞來源于患者自身，不存在免疫排斥問題，安全性較高，但可能存在細胞功能下降或攜帶與疾病相關(guān)的基因突變等情況。

干細胞質(zhì)量：干細胞的活性、純度和數(shù)量等質(zhì)量指標直接關(guān)系到治療效果。高質(zhì)量的干細胞應具有較高的活性和純度，且數(shù)量充足。

治療方案因素

移植途徑：常見的干細胞移植途徑有靜脈注射、肝動脈注射、門靜脈注射和直接肝內(nèi)注射等。不同的移植途徑會影響干細胞在肝臟內(nèi)的分布和歸巢效率。

移植劑量：干細胞的移植劑量需要根據(jù)患者的體重、肝臟體積、病情嚴重程度等因素進行個體化調(diào)整。劑量過低，可能無法提供足夠的細胞數(shù)量來發(fā)揮治療作用；劑量過高，則可能增加不良反應的發(fā)生風險，如免疫反應、局部炎癥等，從而影響長期療效。

治療時機：選擇合適的治療時機對于干細胞治療肝硬化的長期療效至關(guān)重要。一般認為，在肝硬化的代償期或早期失代償期進行干細胞移植，能夠更好地發(fā)揮干細胞的修復和保護作用，阻止或延緩病情進展。如果疾病進展到晚期，出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥如肝性腦病、肝腎綜合征等，干細胞治療的效果可能會受到限制。

術(shù)后護理與生活方式因素

術(shù)后護理：術(shù)后密切觀察患者的生命體征，預防感染、出血等并發(fā)癥的發(fā)生，對于提高干細胞治療的長期療效至關(guān)重要。同時，合理的營養(yǎng)支持也有助于改善患者的身體狀況，促進肝細胞的再生和修復。

生活方式：患者在干細胞治療后保持健康的生活方式對于長期療效的維持非常重要。例如，避免飲酒、吸煙，保證充足的睡眠，避免過度勞累，適當進行體育鍛煉等，有助于改善肝臟的血液循環(huán)和代謝功能，促進干細胞的存活和分化。反之，不良的生活方式會繼續(xù)損害肝臟功能，影響干細胞治療的效果。

總結(jié)

在干細胞治療肝硬化這一充滿希望的領(lǐng)域，臨床案例為我們點亮了前行的道路。從那些起初被腹脹、乏力、黃疸等癥狀困擾的患者，在接受干細胞治療后的數(shù)周內(nèi)，食欲逐漸恢復、腹水開始消退、精神狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，我們見證了短期緩解癥狀帶來的曙光。

而這僅僅是開端，隨著時間推移，跟蹤回訪中的驚喜接踵而至，部分患者的肝臟纖維化指標持續(xù)向好，肝臟組織在影像學檢查下呈現(xiàn)出再生的活力跡象，甚至有長期隨訪案例顯示，原本被判定預后不佳的肝硬化患者，不僅并發(fā)癥發(fā)生率大幅降低，生存質(zhì)量顯著提高，還在一定程度上逆轉(zhuǎn)了病程，向著健康一步步邁進。

展望未來，隨著科研的深入與技術(shù)的迭代，干細胞治療肝硬化有望突破更多瓶頸，讓更多患者不僅能在短期內(nèi)擺脫病痛折磨，更能長期重獲肝臟的 “新生”，徹底改寫肝硬化的治療結(jié)局，為全球醫(yī)療健康事業(yè)注入源源不斷的活力，開啟人類對抗肝臟疾病的嶄新篇章。 讓我們懷揣希望，砥礪前行，攜手共創(chuàng)這一美好愿景。

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參考資料：

1、薛超,馬文娜,孫慶文,等.臍帶間充質(zhì)干細胞治療失代償期肝硬化12例臨床療效觀察[J].肝臟,2020,25(01):66-68.DOI:10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2020.01.024.

2、韓霞，云升. 人臍帶血單個核細胞聯(lián)合人臍帶間充質(zhì)干細胞療法對乙型肝炎肝硬化患者肝功能、炎癥程度及免疫功能的影響[J]. 臨床肝膽病雜志, 2021, 37(8): 1822-1828. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.08.016.

3、Liang J, Zhang H, Zhao C, Wang D, Ma X, Zhao S, Wang S, Niu L, Sun L. Effects of allogeneic mesenchymal stem cell transplantation in the treatment of liver cirrhosis caused by autoimmune diseases. Int J Rheum Dis. 2017 Sep;20(9):1219-1226. doi: 10.1111/1756-185X.13015. Epub 2017 Feb 20. PMID: 28217916.

4、Shi M, Li YY, Xu RN, Meng FP, Yu SJ, Fu JL, Hu JH, Li JX, Wang LF, Jin L, Wang FS. Mesenchymal stem cell therapy in decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial. Hepatol Int. 2021 Dec;15(6):1431-1441. doi: 10.1007/s12072-021-10199-2. Epub 2021 Nov 29. PMID: 34843069; PMCID: PMC8651584.

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