從前，幾乎人人都是“談癌色變”，但近年來，世界對癌癥科技攻關的加強，使現在許多深陷絕望的癌癥患者看到了希望的曙光，而其中最有發(fā)展前景的技術莫過于TIL細胞免疫療法、NK細胞免疫療法、CAR-T細胞免疫療法。

40天，7個轉移病灶消退，是什么神操作？

2016年，一位50歲的女性不幸罹患轉移性結腸直腸癌，她因為不愿接受只能續(xù)命而不能根治的化療方案，所以去參加了Rosenberg的實驗。

細胞免疫療法——讓“談癌色變”成為過去式

從患者的CT影像中發(fā)現有十個肺部病灶后，試驗人員決定用VATS切除其中的三個，并培養(yǎng)從腫瘤碎片中產生的腫瘤浸潤淋巴細胞，接著又對三個病變樣本進行測序，以評估由腫瘤所表達的突變。

結果顯示，患者存在人類胃腸道癌癥中最為常見的KRAS突變體和能特異性識別突變體KRASG12D的CD8+T細胞。試驗人員就從中選擇了對G12D突變體反應最頻繁的CD8+T細胞進行擴大化培養(yǎng)，等到培養(yǎng)出腫瘤浸潤淋巴細胞1480億個并包含有75%的CD8+T細胞時，便將其輸回到患者體內。

經過40天的TIL細胞免疫療法，患者的7個轉移病灶全部消退，該女子重獲新生，四年后仍然無任何疾病進展。

TIL細胞療法——“自相殘殺”

TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）來自于患者的腫瘤，所以能直接識別癌細胞的靶標。根據這個特點，科學家們將腫瘤細胞或腹水中的TIL提取出來，然后分離TIL+外周血單核細胞（PBMC），并在體外擴增活化，最后輸回到患者體內，使其釋放細胞毒素直接殺傷腫瘤。TIL細胞免疫療法的費用大約在70000~80000美金，已在治療實體瘤方面取得了客觀緩解率達到56%，完全緩解率高達24%的好成績。

就目前而言，TIL細胞免疫療法能緩解宮頸癌、卵巢癌、頭頸癌、晚期肺癌、肉瘤等疾病，但是TIL細胞分離數量少、擴增倍數低、回輸細胞的存在時間及是否會被腫瘤微環(huán)境影響而受到抑制等局限，大大削弱了該療法的有效性。

不過，中國科學家趙潔突破了這個局限性，研發(fā)出了超級TIL療法。相比傳統(tǒng)的TIL細胞免疫療法，它多了個在體外將基因改造成能攻克腫瘤環(huán)境障礙，而且無限復制的環(huán)節(jié)，未來有望在實體瘤領域“大放異彩”。

短短30天，DLBCL就“甘拜下風”

在2017年的一篇文獻中，一位年僅34歲的女性不幸患上彌散性大B細胞淋巴瘤（DLBCL），她在接受常規(guī)臨床的藥物治療和化療的同時，又進行CAR-T細胞免疫治療。

在此過程中，盡管出現了發(fā)燒39.5℃、書寫障礙、不能辨別方向等常見臨床癥狀，但在第30天時，患者病情有了緩解的癥狀，12個月后患者病情依舊處于緩解狀態(tài)。

五款CAR-T細胞療法上市，讓癌癥“無處可逃”

嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）是將人類體內的T細胞提取出來，經過基因工程手段，在體外修飾改造并安裝上識別癌細胞表面抗原的“嵌合抗原受體”后，再回輸到患者體內釋放顆粒霉素B、穿孔素等物質對抗癌細胞的一種技術。

經過幾年的努力，這項技術得到了一代又一代的更新，距今已有五項CAR-T細胞療法被FDA批準上市，總費用至少為37萬美元。

CAR-T細胞免疫療法不僅精準，而且不受MHC的限制。它既可以利用腫瘤蛋白質抗原，又可以利用糖脂類非蛋白質抗原，腫瘤抗原靶點因此有很多。最值得一提的是，CAR-T細胞有著免疫記憶功能，可以長時間地在體內存活。

盡管如此，但“是藥三分毒”，CAR-T細胞療法在治療過程中，會不可避免地發(fā)生細胞因子釋放綜合征（CRS）。CRS患者會出現發(fā)熱、低血壓、呼吸功能受損及高細胞因子水平的并發(fā)癥等。

CAR-T細胞療法在治療血液癌癥方面有很大的成效，但是在實體瘤的應用上稍遜色于TIL細胞免疫療法。根據日本京都大學的研究報告，將基因編輯過的iPS細胞分化為T細胞后，這種iPS -T細胞在不刺激免疫細胞的情況下可以達到良好的抗癌效果。相信該療法在未來能突破實體瘤的頸瓶，并可以有效緩解甚至消除不良并發(fā)癥。

四天時間，化療做不到的事，它做到了

有一位女性患上了急性髓性白血病（AML），多次化療，依舊不見好轉，直到她抱著一種嘗試的心態(tài)，接受了兒子捐贈的NK細胞的實驗性細胞回輸后，在第四天發(fā)現滲透性皮膚病已消失，這讓她看到了生的希望。之后，她進入了逐漸緩解的狀態(tài)。

NK細胞免疫療法——“慧眼識癌”

成熟的自然殺傷細胞（NK）與靶細胞形成免疫突觸后，會以胞吐的方式釋放穿孔素和顆粒酶，繼而殺死腫瘤細胞。該細胞也可以通過分泌IFNγ、TNFα、IL-1、IL-10等細胞因子和CCL3、CCL4等趨化因子，來調節(jié)免疫系統(tǒng)的免疫細胞，使它們聚集在炎癥發(fā)生部位，誘導其活化和增殖，進而產生固有和適應性免疫應答。

此外，NK細胞還會形成抗體依賴的細胞介導的細胞病毒作用（ADCC）：當免疫系統(tǒng)“護法”之一B細胞“察覺”到癌細胞入侵時，會把特異性IgG抗體留在癌細胞身上作為“路標”，不讓NK細胞“迷路”，方便它識別并結合腫瘤抗原特異性抗體Fc段，從而發(fā)揮殺傷作用。

NK細胞源自胎盤，可以識別健康細胞和腫瘤細胞，不需要MHC分子進行抗原遞呈和抗原激活，可以靶向多種致病性抗原，具有更強的細胞毒性。

在中國，NK細胞免疫療法的費用在五萬元到十萬元人民幣，目前尚在臨床研究階段。雖然該療法存在免疫檢查點的激活或抑制機制，但是不會像CAR-T細胞引發(fā)細胞因子釋放綜合征那樣嚴重的不良反應，而且無論是對抗實體瘤，還是針對血液癌癥，NK細胞都向人們展現了具有前景的一面。

總結

細胞免疫療法繁多，其中TIL細胞免疫療法、NK細胞免疫療法、CAR-T細胞免疫療法“各有千秋”，都讓患者看到了它們的“潛力所在”，相信在不久的將來，這些“寶藏細胞”會給癌癥患者帶來更多的好消息！

參考文獻：

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