近日，歐洲生命科學(xué)文獻(xiàn)發(fā)表了一篇《使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床試驗(yàn)：生成證據(jù)的挑戰(zhàn)》，文章歸納、總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞在脊髓損傷中的作用以及取得的成果，為未來(lái)干細(xì)胞治療脊髓損傷提供依據(jù)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床試驗(yàn)

創(chuàng)傷性脊髓損傷 (SCI) 是一種相對(duì)常見(jiàn)的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，每年每百萬(wàn)人中的發(fā)病率為10至80例。SCI可能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能障礙，根據(jù)損傷的主要程度導(dǎo)致多種后遺癥，并最終影響個(gè)人在日常生活和社交活動(dòng)中的表現(xiàn)。與一般人群相比，受影響的個(gè)體的精神障礙發(fā)病率也高出兩到三倍，由于運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)障礙的巨大影響，通常無(wú)法解決這些問(wèn)題。此外，這些患者的生產(chǎn)力和生活質(zhì)量的下降對(duì)家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)都有相當(dāng)大的負(fù)面影響。最后，SCI的費(fèi)用估計(jì)為每年100億美元，根據(jù)損傷的階段、程度和嚴(yán)重程度而有所不同。

目前，可用于恢復(fù)SCI后喪失的神經(jīng)功能的治療選擇包括藥物治療、物理治療和手術(shù)減壓，均顯示效果低下且持續(xù)時(shí)間短。鑒于這些有限的治療選擇，需要新的治療SCI的治療方法?；诩?xì)胞的療法的發(fā)展被認(rèn)為是一種創(chuàng)新方法，它可能會(huì)在感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)結(jié)果方面帶來(lái)更顯著和持久的改善。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷主要通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥、軸突保存、神經(jīng)膠質(zhì)重塑、增加血管生成和減少腔損傷的形成來(lái)發(fā)揮作用。

本研究回顧了間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床應(yīng)用，重點(diǎn)對(duì)迄今為止發(fā)表的17項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了批判性分析，重點(diǎn)關(guān)注其設(shè)計(jì)和質(zhì)量。此外，它強(qiáng)調(diào)需要更多設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的循證研究，以及在SCI干細(xì)胞治療背景下需要解決的潛在挑戰(zhàn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床試驗(yàn)

臨床研究回顧了間充質(zhì)干細(xì)胞在治療脊髓損傷中的臨床應(yīng)用，重點(diǎn)對(duì)迄今為止發(fā)表的17項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了批判性分析，重點(diǎn)是它們的設(shè)計(jì)和質(zhì)量。此外，它強(qiáng)調(diào)需要更多設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的循證研究，以及在SCI干細(xì)胞療法的背景下解決的潛在挑戰(zhàn)。

方法

研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)搜索策略

這是一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)綜述。在以下數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行文獻(xiàn)搜索以確定相關(guān)研究：PubMed、Medline、Web of Science、Elsevier、Trip Database Research Gate 和Cochrane Library。關(guān)鍵詞搜索詞包括脊髓損傷、SCI、MSC、間充質(zhì)細(xì)胞、干細(xì)胞、臨床試驗(yàn)。包括發(fā)表時(shí)長(zhǎng)達(dá)12年的研究。數(shù)據(jù)搜索策略如圖1.

結(jié)果與討論

臨床試驗(yàn)的主要變量

表格1描述了在選定的17項(xiàng)研究中確定的一些變量，這些變量與使用干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床試驗(yàn)相關(guān)。這些變量是：干細(xì)胞治療方案、細(xì)胞來(lái)源、給藥途徑、SCI水平和ASIA分級(jí)、脊柱損傷階段、相關(guān)干預(yù)措施、功能和運(yùn)動(dòng)/感覺(jué)改善的評(píng)估以及主要結(jié)果。

細(xì)胞治療方法	細(xì)胞來(lái)源	給藥途徑	SCI級(jí)別/亞洲級(jí)別	SCI階段	相關(guān)干預(yù)措施	用于評(píng)估功能和運(yùn)動(dòng)/感覺(jué) 改善的工具	具有臨床意義的結(jié)果	統(tǒng)計(jì)上顯著的結(jié)果	參考
1×106 細(xì)胞/kg	自體骨髓	鞘內(nèi)	頸椎和胸椎 AIS A	亞急性、慢性	不	亞洲、BI、SSEP、MEP、NCV、MRI	改善膀胱功能，支持行走和坐姿	不	帕爾等人，2009
4×108	自體AD	靜脈	頸椎和胸腰椎 AIS A、B	慢性的	不	亞洲、SCIM、VAS、MRI、MEP、SEP	自我護(hù)理的改善	3 門(mén)科目為 SEP，1 門(mén)科目為 ASIA A 至 C	拉等人，2011
7×105至 1.2×106	自體骨髓	鞘內(nèi)	胸部 AIS A	急性和亞急性	復(fù)原	亞洲	5 科目從 AIS A 變更為 C	不	卡拉穆齊安等人，2012
25μL–8×105細(xì)胞/μL	自體骨髓	病灶內(nèi)	宮頸 AIS A	慢性的	不	亞洲、RUV、EMG、PSSEP、MRI	ASIA 評(píng)分、殘余尿量改善	ASIA評(píng)分、殘余尿量	戴等人，2013
5mL中1×108個(gè)細(xì)胞	自體骨髓	病灶內(nèi)	頸椎和胸 腰椎 AIS A-、B 和 C	急性、亞急性和慢性	不	亞洲、BI、艾什沃特	有益于 AIS 分級(jí)和評(píng)分、腸道和泌尿功能、減輕疼痛、勃起功能障礙和張力亢進(jìn)	沒(méi)有提到	江等，2013
2×106個(gè)細(xì)胞/kg每月注射1-8次	自體骨髓	鞘內(nèi)	頸椎和胸椎 AIS A 和 B	慢性的	復(fù)原	亞洲、SSEP MRI、FIM	改善神經(jīng)和功能措施	運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)改善	埃爾-凱爾等人，2014
2劑量（50μL至4×105 個(gè)細(xì)胞/μL）	同種異體UC	病灶內(nèi)	胸 腰椎 AIS A	慢性的	神經(jīng)康復(fù)	亞洲、商業(yè)智能、彩信、MTS	運(yùn)動(dòng)能力、自理能力、肌肉緊張度顯著且穩(wěn)定的改善；殘余尿量	腰、腹、下肢力量增強(qiáng)，過(guò)度肌張力減輕，自理能力增強(qiáng)	程等人，2014
5×106細(xì)胞/cm3	自體骨髓	病灶內(nèi)	胸 腰椎 AIS A	慢性的	復(fù)原	ASIS、SSEP、MRI、VAS、USD	改善泌尿系統(tǒng)功能、下肢敏感性和運(yùn)動(dòng)功能、減輕疼痛	ASIA 敏感性和運(yùn)動(dòng)評(píng)分	門(mén)多薩等人，2014
2×107細(xì)胞	自體骨髓	病灶內(nèi)	胸 腰椎 AIS A	慢性的	不	亞洲、SSEP、MRI、SCIM、FIM、美元	改善性功能障礙、膀胱充盈感和括約肌控制。	排便規(guī)律	拉羅卡等人，2016
2或3次進(jìn)樣 （1.2×106/kg）	自體骨髓	鞘內(nèi)	胸部 AISA	亞急性、慢性	不	亞洲，核磁共振	沒(méi)有提到	沒(méi)有提到	薩蒂等人，2016
3-7次注射；100×106至 230×106細(xì)胞。3個(gè)月后追加劑量（30×106個(gè)細(xì)胞）	自體骨髓	鞘內(nèi)	胸部 AISA	慢性的	沒(méi)有提到	亞洲、FIM、IANR-SCIFRS、BI、Ashworth、Geffner、VAS、MRI、USD	改善敏感性和括約肌（泌尿和腸道）控制，病灶內(nèi)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)，減少痙攣和痙攣，改善性功能	括約肌控制，減少神經(jīng)性疼痛和痙攣	牛仔, 2016
第 1、4、7 和 10 個(gè)月4 劑 3 × 10 7 個(gè)細(xì)胞（總計(jì)120 × 10 6 ）	自體骨髓	鞘內(nèi)	頸椎和胸椎 腰椎 AIS B、C 或 D	慢性的	沒(méi)有提到	亞洲、FIM、IANR-SCIFRS、BI、Ashworth、Geffner、VAS、MRI、USD	提高敏感性和運(yùn)動(dòng)能力，減少疼痛	靈敏度和運(yùn)動(dòng)能力改善	瓦奎羅等人，2017
3劑100×106（1、4e7 個(gè)月）	自體骨髓	鞘內(nèi)	頸椎、胸椎和腰椎 AIS A、B、C 和 D	慢性的	沒(méi)有提到	亞洲、FIM、IANR-SCIFRS、BI、Ashworth、Geffner、VAS、MRI、USD	改善敏感性、神經(jīng)源性腸道和膀胱功能障礙、痙攣和痙攣、神經(jīng)性疼痛和隨意肌肉收縮	針刺評(píng)分評(píng)估，滴管大小的改善	瓦奎羅等人，2018
（9×107個(gè)細(xì)胞）	自體AD	鞘內(nèi)	頸胸腰椎 AIS A、B、D	亞急性、慢性	沒(méi)有提到	亞洲、MRI、EMG、SSEP、MEP	ASIA 運(yùn)動(dòng)評(píng)分改善，自主肛門(mén)收縮改善	沒(méi)有提到	胡爾等人，2016
2劑：1.6×107+3.2×107	自體骨髓	病灶內(nèi)/硬膜下	宮頸 AIS B	慢性的	復(fù)原	MEP、SEP、MRI	上肢運(yùn)動(dòng)等級(jí)和 ADL 的改善；脊髓直徑增加；空腔消失；SEP 和 MEP 改進(jìn)	沒(méi)有提到	哦等人，2016
5×107	自體 BM 和 SC	鞘內(nèi)	頸椎、胸椎和腰椎 AIS A	亞急性	復(fù)原	亞洲、SCIM-III、肌電圖、NCV、MRI、UDS	恢復(fù)軀干運(yùn)動(dòng)和站立/坐姿平衡，減輕便秘的嚴(yán)重程度， 感覺(jué)膀胱充盈，排尿。	感官評(píng)分（針刺和輕觸）；SCIM III 總分呼吸和括約肌管理、活動(dòng)能力和自我護(hù)理；	奧拉伊-亞茲達(dá)尼 2021
5×107/公斤	同種異體UC	蛛網(wǎng)膜下腔	頸椎、胸椎、胸腰椎 ASIA AD	慢性的		ASIA、IANR-SCIFRS、MRI Penn 量表、Geffner、神經(jīng)源性腸功能障礙評(píng)分、RUV	針刺、輕觸、運(yùn)動(dòng)和括約肌評(píng)分的改善。減少肌肉痙攣	肌肉痙攣、自主系統(tǒng)、膀胱和腸道功能、RUV 和MRI的改善	楊等人，2020

不良事件 (AE)

治療是否安全是不可忽略的一個(gè)因素，仔細(xì)分析不良事件對(duì)于證明間充質(zhì)干細(xì)胞治療在脊髓損傷臨床環(huán)境中的安全性很重要。在獲得的數(shù)據(jù)中，最常出現(xiàn)的不良事件有輕度頭痛（n = 8；62%）以及病變部位疼痛（n = 6；46%）。在不使用藥物的情況下，這些不良事件常常在接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療48-72小時(shí)后逐漸消退。

同時(shí)發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞鞘內(nèi)注射途徑具有安全、易于多次注射、起效快等優(yōu)點(diǎn)，被證明對(duì)于具有各種病理特征的脊髓損傷患者皆安全且有效。

總體而言，間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的安全性是值得肯定的，這為后續(xù)繼續(xù)開(kāi)展這項(xiàng)治療方案提供了很大的支持。

干細(xì)胞治療脊髓損傷的細(xì)胞來(lái)源

MSCs是研究最多的用于治療脊柱損傷的干細(xì)胞類(lèi)型 。

本文回顧的研究采用了以下細(xì)胞來(lái)源：自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（n=12,70%）、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合雪旺細(xì)胞（n=1, 5.8%）、自體脂肪組織間充質(zhì)干細(xì)胞（n=2, 11.7%）和源自臍帶的同種異體MSC（n=1, 5.9%），如表格1. 關(guān)于移植細(xì)胞的來(lái)源，大多數(shù)選定的臨床研究將自體細(xì)胞作為首選（n=15, 88.2%），兩項(xiàng)研究使用同種異體細(xì)胞（n=2, 11.7%）。自體間充質(zhì)干細(xì)胞具有多種優(yōu)勢(shì)，如無(wú)移植后排斥反應(yīng)、無(wú)需細(xì)胞系開(kāi)發(fā)、啟動(dòng)成本低等。

影響干細(xì)胞治療脊髓損傷的因素：缺乏標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)記、實(shí)驗(yàn)室程序的差異、來(lái)源組織的類(lèi)型和年齡以及個(gè)體健康狀況（圖4) 可能會(huì)影響MSCs池的純度并削弱其在臨床應(yīng)用中的有效性。

表格1顯示我們審查的17項(xiàng)研究中有9項(xiàng) (53%) 使用鞘內(nèi)給藥途徑，而其他研究則使用病灶內(nèi)、靜脈內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下腔和硬膜下途徑。鞘內(nèi)途徑被證明對(duì)于具有各種病變特征的脊髓損傷患者的間充質(zhì)干細(xì)胞注射是安全的。在針對(duì)脊髓損傷測(cè)試的各種細(xì)胞治療途徑中，鞘內(nèi)注射具有易于多次注射的優(yōu)點(diǎn)，可能代表一種相對(duì)直接和快速起效的途徑。此外，建議局部注射MSCs可能比全身方法更有效。

結(jié)果

脊髓損傷不同階段的治療效果不同

11項(xiàng)針對(duì)慢性期脊髓損傷患者（受試者）（64.7%），4 項(xiàng)研究（23.5%）在其資格標(biāo)準(zhǔn)中有亞急性期。只有兩項(xiàng)研究（11.7%）包括急性期的受試者。

研究表示，神經(jīng)元再生可發(fā)生在長(zhǎng)期損傷中，與早期移植相比，延遲移植后患者所取得的預(yù)后更好，這可能是因?yàn)樵诩顾钃p傷的非急性期，炎癥反應(yīng)減弱，從而為移植細(xì)胞創(chuàng)造更有利的環(huán)境并促進(jìn)軸突再生，所以治療效果更好。

干細(xì)胞改善患者的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)

總體而言，所審查文章中描述的已識(shí)別改進(jìn)列于表格1并以圖形方式表示圖5和圖6。關(guān)于身體結(jié)構(gòu)和功能的領(lǐng)域（圖5)，報(bào)告了14 個(gè)結(jié)果。其中八項(xiàng)（57.1%）與括約肌控制和感覺(jué)系統(tǒng)有關(guān)；一項(xiàng)結(jié)果（7.1%）與控制和協(xié)調(diào)有關(guān)；一項(xiàng)結(jié)果（7.1%）與肌張力有關(guān)；另一個(gè)結(jié)果是性功能；三個(gè)結(jié)果（21.4%）與運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)有關(guān)。

多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可促進(jìn)脊髓損傷患者的神經(jīng)再生。

干細(xì)胞表達(dá)和分泌多種生物因子，參與抗炎，免疫調(diào)節(jié)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和血管生成作用，可通過(guò)提供修復(fù)損傷的細(xì)胞因子，促進(jìn)脊髓受損組織修復(fù)，或防止損傷進(jìn)一步加重；促進(jìn)脊髓損傷空洞區(qū)形成橋接，引導(dǎo)神經(jīng)再生、調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境等。同時(shí)，干細(xì)胞還能分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)血管再生，抑制炎性反應(yīng)。

隨著研究的逐漸深入，我們相信會(huì)有更多、更好、更安全的治療手段應(yīng)用于臨床治療脊髓損傷。面對(duì)那些病人的期待眼神，我們不僅要給予鼓勵(lì)的眼神，也希望終有辦法幫助他們解決病痛。

參考資料：de Araújo LT, Macêdo CT, Damasceno PKF, das Neves íGC, de Lima CS, Santos GC, de Santana TA, Sampaio GLA, Silva DN, Villarreal CF, Chaguri ACC, da Silva CG, Mota ACA, Badaró R, Ribeiro Dos Santos R, Soares MBP. Clinical Trials Using Mesenchymal Stem Cells for Spinal Cord Injury: Challenges in Generating Evidence. Cells. 2022 Mar 17;11(6):1019. doi: 10.3390/cells11061019. PMID: 35326470; PMCID: PMC8946989.

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