概述：本文對急性腎損傷的發(fā)病機制以及間充質干細胞治療急性腎損傷的機制進行總結。間充質干細胞能通過向損傷部位的遷移定植、免疫調節(jié)、促進線粒體功能恢復和分泌細胞外囊泡等機制來發(fā)揮治療急性腎損傷的作用。

急性腎損傷（Acute Kidney Injury, AKI）是指在短時間內腎功能迅速下降的臨床綜合征。根據國際腎臟病學會（KDIGO）的定義，AKI可以通過以下任一標準來診斷：

• 在48小時內血清肌酐（Serum Creatinine, SCr）上升≥0.3毫克/分升（mg/dL）；
• 或腎功能損害發(fā)生在7天以內，SCr上升至大于等于基礎值的1.5倍；
• 或尿量＜0.5毫升/千克體重/小時（mL/kg/h），持續(xù)6小時。

傳統(tǒng)方法治療急性腎損傷的缺點

盡管急性腎損傷對經濟和健康產生了深遠的影響，但該病患者的管理卻進展甚微，過去45年來，醫(yī)療手段也沒有發(fā)生顯著變化 。急性腎損傷（AKI）的傳統(tǒng)治療方法主要包括藥物治療、液體管理、血液凈化技術（如血液透析和連續(xù)性腎臟替代治療CRRT）等。

盡管傳統(tǒng)治療方法對于急性腎損傷患者的生存至關重要，但它們也存在一些缺點：其中，感染風險、營養(yǎng)失衡、電解質紊亂、心血管并發(fā)癥、貧血加劇以及透析相關的低血壓是常見問題，同時長期依賴此類療法還會帶來沉重的經濟負擔。這些挑戰(zhàn)推動了醫(yī)學界積極探索更優(yōu)化的治療途徑，如干細胞治療等創(chuàng)新方案，以求提升療效的同時降低不良反應。

近年來，再生醫(yī)學領域中間充質干細胞(mesenchymmalstem cell，MSC)的應用已經被公認為是一種預防或改善AKI的有前途的新的治療方法。本文就近年來MSC治療AKI作用機制的新認識進行綜述。

什么是間充質干細胞？

干細胞可以根據其來源進行分類，包括胚胎干細胞和成體干細胞。成體干細胞從骨髓、脂肪組織和胎盤等多種組織中的未分化細胞中獲得，具有來源豐富、免疫原性低、易于體外分離和培養(yǎng)等優(yōu)點。

間充質干細胞也稱為間充質基質細胞屬于成體干細胞，最初于20世紀60年代末從骨髓基質細胞中分離得到，是一種多能的成纖維細胞樣細胞，可以從骨髓、脂肪、臍帶和其他組織中分離出來這與它們在各處的分布相一致。

• 詳情請瀏覽（間充質干細胞：其特性、用途、臨床進展的全面概述）

間充質干細胞治療急性腎損傷的4大機制，你都了解嗎？

1.間充質干細胞的遷移和定植

許多研究已經證明，MSC對缺血再灌注損傷、甘油、膿毒癥及順鉑誘導等的急性腎損傷模型具有腎臟保護作用。在發(fā)生炎癥損傷時，MSC具有穿過血管內皮向受損組織移動的能力，從而加速組織修復。

Li等研究人員^【3】在AKI模型體內，觀察到脂肪間充質干細胞在損傷早期階段可以向腎小管上皮細胞分化，代替壞死細胞，維持腎小管結構的完整性并進一步參與組織修復。

雖然目前普遍認為MSC在AKI中的療效主要是由旁分泌機制介導的，但我們有理由認為，MSC在損傷部位的長期存在是治療效果所必需的。所以，目前已嘗試多種預處理方法，來提高MSC植人到損傷部位的數量及其存活率和有效性，如：

• 低氧預處理MSC可以使這些細胞保持多能性，具有更大的增殖和遷移能力。^【4】
• 在缺血再灌注損傷AKI模型中，促紅細胞生成素預處理MSC能夠顯著增加其向受損腎臟的植人以及其他生物活性。^【5】
• 基因修飾使MSC過度表達遷移基因是提高MSC遷移能力的更準確途徑。例如，BMSC過表達CXCR4有效地促進其向受損腎臟的遷移使腎功能得到更大的改善。^【6】

2.免疫調節(jié)/抗炎作用

在缺血再灌注損傷AKI中，受損的細胞被認為是觸發(fā)炎癥的關鍵因素。

由于間充質干細胞上主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex,MHC）Ⅰ類分子表達較少，MHCⅡ類分子和共刺激分子CD80和CD86完全缺乏導致MSC免疫原性降低，使其逃避宿主先天免疫和后天免疫的損害，并發(fā)揮獨特的免疫調節(jié)作用。

事實上，間充質干細胞的免疫調節(jié)作用已被廣泛研究。

• 在甘油誘導的AKI模型中，骨髓間充質干細胞通過促進巨細胞從促炎M1到抗炎M2表型的轉換來限制炎癥相關的損傷，從而描述MSC的抗炎作用。^【7】
• Cóndor等^【8】研究人員則證明了骨髓間充質干細胞能夠降低膿毒癥相關AKI中促炎細胞因子Ⅱ-6、11-1a、IFN-y的表達，增加抗炎細胞因子IL-4和IL-10的表達。

總的來說間充質干細胞是通過促進機體由促炎狀態(tài)向抗炎狀態(tài)轉化調節(jié)機體的免疫炎癥反應。

3.促進線粒體功能的恢復

腎臟具有豐富的線粒體來執(zhí)行其過濾的生理功能，其每日消耗的ATP約占機體總消耗量的7%。無論是缺血再灌注損傷AKI還是膿毒癥相關AKI，線粒體功能障礙非常普遍，特別是在近端小管更為明顯。

最近有證據表明間充質干細胞促進線粒體功能的恢復治療AKI的可能性。

• Perico等^【9】研究人員在順鉑誘導的AKI模型中，發(fā)現(xiàn)人臍帶間充質干細胞通過調節(jié)富含微管的突起來保護線粒體的質量和功能，這些突起的作用是維持相鄰腎小管細胞間線粒體的交換，從而有利于腎臟修復。
• 與此相一致的是，F(xiàn)ang等^【10】研究表明，臍帶間充質干細胞可以促進葉酸誘導的AKI腎小管細胞的增殖，并通過調節(jié)線粒體途徑減少其凋亡。

4.細胞外囊泡（extracellular vesicles,EVs）

EVs是由細胞膜包裹的微囊，根據直徑大小可以分為外泌體、微泡和凋亡小體等。它們向受體細胞傳遞各種生物分子，包括miRNAS、mRNA和蛋白質等，并調節(jié)它們的細胞增、抗凋亡、抗氧化、抗纖維化、抗炎和血管生成等多種生物學功能。

• Bruno等^【11】研究人員證明，來源于MSC的微泡可以表達MSC標志物，并將細胞物質轉移到鄰近細胞，包括RNA和蛋白質，從而促進細胞增殖和抑制細胞凋亡。
• Eirin等^【12】研究人員報道，MSC-EVS可減輕腎動脈狹窄所致AKI的炎癥反應，其中TNF-a、IL6和IL-1β的表達降低，IL-10表達升高，同時巨噬細胞表型由促炎的M1型轉換為抗炎的M2型，以上這些表明EVs在免疫調節(jié)中的復雜作用。

自噬是腎臟受損后自我保護的一種調節(jié)機制。綜上所述，MSC-EVS可以通過多種復雜的營養(yǎng)機制參與腎臟的修復，是治療AKI很有潛力的一種新型療法。

討論

盡管間充質干細胞在治療急性腎損傷方面前景廣闊，但實際應用仍面臨一系列挑戰(zhàn)和限制。

• 間充質干細胞的治療特性與其來源的差異至關重要，這種多樣性需要仔細研究以選擇最佳來源。
• 在低氧張力、流體壓力應激和注射后與全血成分相互作用等具有挑戰(zhàn)性的條件下，間充質干細胞的存活和歸巢能力會受到影響。這一過程因目標部位的缺氧、氧化應激和炎癥而變得更加復雜。
• 考慮間充質干細胞的注射頻率、劑量和治療效果之間的關系對于維持長期療效至關重要。

結論

本文對急性腎損傷的發(fā)病機制以及間充質干細胞治療急性腎損傷的機制進行總結。針對急性腎損傷的炎癥反應和腎小管損傷的不同環(huán)節(jié)，間充質干細胞能通過向損傷部位的遷移定植、免疫調節(jié)、促進線粒體功能恢復和分泌細胞外囊泡等機制來發(fā)揮治療急性腎損傷的作用。

隨著研究的深入和技術的成熟，我們有理由相信，干細胞治療將在急性腎損傷治療中發(fā)揮越來越重要的作用。

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參考資料：

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