近日，日本札幌北海道大學(xué)神經(jīng)外科在”JAMA Neurology“期刊雜志發(fā)表了一篇“同種異體干細胞治療急性缺血性中風(fēng)：2/3期隨機臨床試驗。

干細胞治療急性缺血性中風(fēng)：第2/3期臨床試驗

結(jié)果：發(fā)現(xiàn)在這項有206名參與者參加的隨機臨床試驗中，與安慰劑相比，在缺血性中風(fēng)發(fā)作后18至36小時內(nèi)靜脈注射MultiStem療法是安全的，但在90天時并沒有改善短期結(jié)果。沒有出現(xiàn)3級或4級過敏反應(yīng)，包括老年患者。

意義：這項研究的結(jié)果支持異體干細胞治療中風(fēng)的安全性，但需要進一步研究來確定異體干細胞治療缺血性中風(fēng)是否對符合特定標準的患者具有有益作用。

什么是中風(fēng)

中風(fēng)是全球第二大死亡原因，也是導(dǎo)致殘疾的主要原因，2019年有 660萬人死于中風(fēng)。循證再灌注治療，包括靜脈溶栓和機械血栓切除術(shù)（MT），廣泛用于中風(fēng)治療。盡管這些治療的結(jié)果各不相同，但大約50%的患者在中風(fēng)后3個月仍會出現(xiàn)殘疾，強調(diào)了圍繞這種治療方法的復(fù)雜性和持續(xù)的爭論。這種動態(tài)的景觀凸顯了對新的治療選擇和擴大治療窗口的需求。

細胞療法顯示出希望通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來增強功能恢復(fù)，提供神經(jīng)保護，并恢復(fù)受傷大腦的神經(jīng)回路。各種細胞類型（間充質(zhì)干細胞、骨髓單核細胞、神經(jīng)干細胞，和誘導(dǎo)多能干細胞）和給藥途徑（靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)和腦內(nèi)）在不同的時間窗口（幾小時到幾個月）進行了探索。

先前針對亞急性和慢性中風(fēng)的自體細胞療法的隨機臨床試驗（RCT）表明，與殘疾和日常生活活動有關(guān)的結(jié)果有所改善。然而，這些試驗并不關(guān)注急性中風(fēng)，樣本量小，并且使用了耗時的干細胞制備和給藥程序。

與自體干細胞相比，同種異體干細胞在治療方面具有明顯的優(yōu)勢，因為它們具有現(xiàn)成的特性，并且可以在病程早期使用。MultiStem是一種批量生產(chǎn)的干細胞產(chǎn)品，通過多種機制提供益處。例如，MultiStem可以減少炎癥、調(diào)節(jié)免疫失調(diào)、保護受損細胞并促進血管生成、組織修復(fù)和愈合。

目前，很少有隨機對照試驗研究了同種異體干細胞（例如MultiStem）在中風(fēng)治療中的應(yīng)用。MultiStem急性中風(fēng)治療促進康復(fù) (MASTERS) 試驗使用同種異體、骨髓來源、臨床級、多能成體祖細胞系，并提供了寶貴的見解，盡管是在中風(fēng)后24至48小時內(nèi)進行的。

干細胞治療急性缺血性中風(fēng)：第2/3期臨床試驗

本研究報告了使用再生細胞對急性中風(fēng)進行2/3期治療評估(TREASURE) 試驗的結(jié)果，該試驗探討了MultiStem對缺血性中風(fēng)發(fā)作后18至36小時內(nèi)接受治療的患者的安全性和有效性。

設(shè)計、地點和參與者：2017年11月15日至2022年3月29日期間，日本44家學(xué)術(shù)和臨床中心開展了 “使用再生細胞治療急性腦卒中評估（TREASURE）”多中心、雙盲、平行組、安慰劑對照2/3期隨機臨床試驗。納入標準為年齡在20歲或以上、患有急性缺血性腦卒中（基線時美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表[NIHSS]評分為8-20分）、確診急性腦梗死累及大腦皮層且主軸超過2厘米（通過彌散加權(quán)磁共振成像確定）、腦卒中發(fā)病前改良Rankin量表（mRS）評分為0或1分。數(shù)據(jù)分析在2022年5月9日至8月15日期間進行。

功效評估：主要療效結(jié)果是第90天時具有優(yōu)異結(jié)果的患者比例。這被定義為滿足以下綜合評分標準：mRS評分為1或更低（范圍，0-6），NIHSS總分為1或更低（范圍，0-42），巴塞爾指數(shù)（BI）得分為95或更高（范圍，0-100）。

關(guān)鍵的次要終點是第365天具有優(yōu)異結(jié)果的患者比例、第90天和第 365天的mRS評分分布以及第90天mRS評分為0至1和0至2的患者比例。

安全評估：安全評估包括幾個主要安全終點。這些反應(yīng)如下：3級或4級輸注相關(guān)反應(yīng)（不良事件通用術(shù)語標準，4.0版），包括輸注后24小時內(nèi)發(fā)生的心血管和呼吸功能異?；蜻^敏反應(yīng)；治療后7天內(nèi)發(fā)生嚴重不良事件；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化，定義為與研究產(chǎn)品相關(guān)的治療后7天評估的NIHSS評分與基線相比增加4分或更多；90天以內(nèi)死亡或危及生命的不良事件；和繼發(fā)感染直至第90天。

結(jié)果

這項研究包括206名患者（104人接受MultiStem治療，102人接受安慰劑治療）。他們的平均年齡為76.5歲（35-95歲），半數(shù)以上的患者為男性（112人[54.4%]）。

主要和次要終點在組間沒有差異。

MultiStem組和安慰劑組在第90天的優(yōu)良率無顯著差異（12[11.5%] vs10[9.8%]；調(diào)整后風(fēng)險差異為0.5% [95%CI，-7.3%to8.3%]）。此外，任何次要終點的組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。第90天和第365天的mRS評分分布見圖2。

縮寫：CMH，Cochran-Mantel-Haenszel；mRS，修正的 Rankin 量表；NA，不適用；NIHSS，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表。

a：采用CMH檢驗對基線NIHSS評分（≤12分或≥13分）、同時接受再灌注治療（是或否）和年齡（20-74歲或≥75歲）進行調(diào)整后比較治療方法。MultiStem組與安慰劑組之間的風(fēng)險差異及相應(yīng)的雙側(cè)95%CI值根據(jù)CMH檢驗中應(yīng)用的相同因素進行了調(diào)整，并采用Sato T的Mantel-Haenszel方法進行了計算。

b：根據(jù)隨機化后的最后一次療效評估結(jié)果（優(yōu)秀結(jié)果）和mRS評分進行推算。

c：觀察病例。關(guān)于優(yōu)良預(yù)后，將死亡病例作為最差病例，并納入優(yōu)良預(yù)后綜合評分標準的部分缺失病例（即優(yōu)良預(yù)后綜合評分標準的3項中至少有1項符合的病例）。

d：P值使用CMH檢驗計算，并根據(jù)基線NIHSS評分（≤12或≥13）、同時接受再灌注治療（是或否）和年齡（20-74或≥75歲）進行調(diào)整，使用修正的ridit評分。

A和B，第90天 (A) 和第365天 (B) 的改良Rankin量表分數(shù)。分數(shù)范圍為0至6，其中0表示沒有癥狀；1、無臨床殘疾癥狀；2、輕微殘疾；3、中度殘疾；4、中重度殘疾；5、嚴重殘疾；6、死亡。

對年齡和缺血核心體積亞組進行了探索性亞組分析，在第90天時mRS評分為2或更低，且未進行多重比較校正。缺血核心體積為50mL或更少的患者在MultiStem組中的預(yù)后明顯優(yōu)于安慰劑組（27名患者中的8名[29.6%] vs37名患者中的3名[8.1%]，P=0.04；調(diào)整后的風(fēng)險差異為20.4%[95%CI，1.0%至39.9%]）。與安慰劑組相比，64歲或以下的患者在MultiStem組中也往往有更好的結(jié)果，盡管組間差異不具有統(tǒng)計學(xué)顯著性（10人中的8人[80.0%] vs12人中的5人[41.7%]，P=0.08；調(diào)整后的風(fēng)險差異，37.2%[95%CI，-0.4%至74.8%]；圖3）。

a：使用根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表 (NIHSS) 基線評分（≤12或≥13）調(diào)整基線的 CMH測試和接受伴隨再灌注治療（是或否），按基線年齡對患者進行分類后，對治療進行比較。MultiStem組有97名患者，安慰劑組有95名患者。

b：使用根據(jù)基線NIHSS評分（≤12或≥13）、接受伴隨再灌注治療（是或否）和年齡調(diào)整的CMH測試，根據(jù)基線時的彌散加權(quán)成像 (DWI) 缺血核心體積對患者進行分層后比較治療（20-74歲或≥75歲）MultiStem組有94名患者，安慰劑組有91名患者。

討論

據(jù)我們所知，這是首個評估干細胞療法治療急性缺血性中風(fēng)的雙盲2/3期臨床試驗。之前的干細胞治療中風(fēng)的臨床試驗使用的是自體干細胞，因此雙盲研究具有挑戰(zhàn)性。由于異體細胞治療急性中風(fēng)的多中心臨床試驗有限，這項研究對缺血性中風(fēng)的新療法具有重大影響。

雖然在這項研究中，MultiStem組和安慰劑組在主要終點和次要終點上沒有明顯差異，但對第90天時mRS評分為0到2分的患者進行的探索性亞組分析（未進行多重比較校正）似乎顯示，MultiStem組的治療效果更好，尤其是缺血核心容積大于等于50毫升的患者和年齡在64歲或以下的患者。不進行多重比較校正的探索性事后分析表明，MultiStem組與安慰劑組相比，中風(fēng)全面恢復(fù)且第365天BI達到或超過95分的患者比例明顯更高。各組的不良事件發(fā)生率相當。

在這項研究中，MultiStem的安全性也是可以接受的。我們的研究結(jié)果與Rasmusson等人的觀察結(jié)果一致，因為我們沒有遇到與MultiStem輸注相關(guān)的3級或4級過敏反應(yīng)。此外，MultiStem的作用機制包括免疫調(diào)節(jié)，用藥后7天內(nèi)未出現(xiàn)疑似嚴重不良反應(yīng)，進一步證實了這種細胞療法的安全性。

研究結(jié)論

在這項臨床試驗中，缺血性中風(fēng)發(fā)病18至36小時內(nèi)的靜脈注射異體細胞療法未能顯示出短期治療效果。不過，根據(jù)未進行多重比較校正的探索性亞組分析，大面積梗死患者和年輕患者可能有療效。我們將對TREASURE試驗和正在進行的MASTERS-2試驗進行綜合分析，以確認MultiStem治療的有效性和安全性。

參考資料：Houkin K, Osanai T, Uchiyama S, et al. Allogeneic Stem Cell Therapy for Acute Ischemic Stroke: The Phase 2/3 TREASURE Randomized Clinical Trial. JAMA Neurology. 2024 Jan. DOI: 10.1001/jamaneurol.2023.5200. PMID: 38227308; PMCID: PMC10792497.

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